Właściwości farmakodynamiczne
Urimper 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Urimper

Urimper (tolterodyna) to preparat należący do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących czynność skurczową dróg moczowych, oznaczony kodem ATC: G 04 BD 07. Dostępny jest w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w dawkach 2 mg i 4 mg winianu tolterodyny, co odpowiada odpowiednio 1,37 mg i 2,74 mg tolterodyny.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako antagonista kompetycyjny receptorów muskarynowych in vivo, wykazując większe wybiórcze działanie na pęcherz moczowy niż na ślinianki. W działaniu leczniczym istotną rolę odgrywa również jeden z metabolitów tolterodyny – pochodna 5-hydroksymetylowa, która charakteryzuje się profilem farmakologicznym zbliżonym do związku macierzystego. Metabolit ten ma szczególnie duże znaczenie dla efektu terapeutycznego u pacjentów z nasilonym metabolizmem leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Początek działania terapeutycznego

Efekty lecznicze tolterodyny można zaobserwować w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii.³

Wyniki badań klinicznych III fazy

W badaniach klinicznych III fazy przyjęto następujące punkty końcowe: jako pierwszorzędowy – zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, oraz jako drugorzędowe – zmniejszenie częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz zwiększenie średniej objętości wydalanego moczu podczas pojedynczej mikcji.⁴

Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów przyjmujących tolterodynę 4 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu oraz 15,7% (80/508) pacjentów w grupie placebo zgłaszało brak lub minimalne zaburzenia pęcherza w subiektywnej ocenie.⁵

Badania u pacjentów z ocenami urodynamicznymi

Skuteczność tolterodyny analizowano także u pacjentów poddanych wstępnej ocenie urodynamicznej. Na podstawie wyników tej oceny pacjentów przydzielano do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących). W obu grupach przeprowadzono randomizację do ramienia z tolterodyną lub placebo. Badania nie dostarczyły jednak przekonujących dowodów na przewagę tolterodyny nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz.⁶

Wpływ na odstęp QT

Wyniki badań elektrokardiograficznych

Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano w różnych badaniach klinicznych. Analizie poddano elektrokardiogramy uzyskane od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z już istniejącymi chorobami układu krążenia. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupą leczoną tolterodyną a grupą otrzymującą placebo.⁷

Badania u zdrowych ochotników

Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT badano dodatkowo u 48 zdrowych ochotników obojga płci w wieku od 18 do 55 lat. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o:

• 5,0 ms przy dawce 2 mg dwa razy na dobę
• 11,8 ms przy dawce 4 mg dwa razy na dobę
• 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), zastosowanej jako aktywna kontrola

Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym wykazano, że wydłużenie odstępu QTc jest podobne u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, do występującego u osób intensywnie metabolizujących, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę.⁸

Należy podkreślić, że przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od profilu metabolicznego, nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms ani jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej. Istotnym jest fakt, że stężenie maksymalne (Cmax) osiągane podczas podawania 2 razy na dobę dawki 4 mg było trzykrotnie większe niż podczas stosowania najwyższej terapeutycznej dawki tolterodyny 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność tolterodyny u pacjentów pediatrycznych nie została wykazana. Przeprowadzono dwa badania pediatryczne z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 tygodni (III faza). W badaniach tych oceniano skuteczność tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu u łącznie 710 pacjentów pediatrycznych (486 otrzymywało tolterodynę, a 224 placebo) w wieku od 5 do 10 lat, z częstym oddawaniem moczu oraz z nietrzymaniem moczu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo w odniesieniu do zmiany względem wartości wyjściowej ogólnej liczby przypadków nietrzymania moczu występujących w tygodniu.¹⁰