Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W kompleksowych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych dla winianu tolterodyny, substancji czynnej produktu Urimper, oceniono szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym potencjalną toksyczność, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na funkcje rozrodcze. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa leku.¹

Badania farmakologiczne i toksyczność

Przeprowadzone badania farmakologiczne nie wykazały klinicznie istotnego działania toksycznego tolterodyny. Oceniano również potencjał genotoksyczny i rakotwórczy substancji, nie stwierdzając niepokojących wyników w tym zakresie. Jedyne obserwowane efekty były bezpośrednio związane z podstawowym działaniem farmakologicznym leku.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu tolterodyny na czynności rozrodcze u myszy i królików. Wyniki tych badań przyniosły następujące obserwacje:³

• U myszy tolterodyna nie wykazywała negatywnego wpływu na płodność ani czynności rozrodcze.⁴
• Zaobserwowano jednak, że tolterodyna powodowała śmiertelność i wady rozwojowe zarodków myszy przy ekspozycji w osoczu znacząco przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi – wartości Cmax były 20-krotnie wyższe, a AUC 7-krotnie wyższe niż u leczonych pacjentów.⁵
• W przypadku badań na królikach, pomimo stosowania wysokich dawek powodujących ekspozycję 20-krotnie wyższą dla Cmax i 3-krotnie wyższą dla AUC w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentów, nie stwierdzono występowania wad rozwojowych u płodów.⁶

Wpływ na funkcje elektrofizjologiczne serca

W badaniach przedklinicznych udokumentowano potencjalny wpływ tolterodyny i jej aktywnych metabolitów na parametry elektrofizjologiczne serca:

• Tolterodyna oraz jej metabolity aktywne u człowieka powodowały wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkinjego u psów. Efekt ten obserwowano przy stężeniach 14-75-krotnie przekraczających poziom terapeutyczny stosowany u ludzi.⁷
• Wykazano blokowanie prądu K+ w klonowanych ludzkich kanałach hERG (human ether-a-go-go-related genes) przy stężeniach 0,5-26,1-krotnie przekraczających poziom terapeutyczny.⁸
• W badaniach na psach zaobserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi. Efekt ten występował przy stężeniach 3,1-61,0-krotnie przewyższających poziom terapeutyczny u pacjentów.⁹

Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie powyższych obserwacji elektrofizjologicznych nie zostało dotychczas jednoznacznie określone.¹⁰ Obserwowane efekty występowały przy dawkach znacznie przekraczających zakres terapeutyczny stosowany w praktyce klinicznej, co może sugerować akceptowalny margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.