H3K27me3
H3K27me3 (trimetylacja lizyny 27 histonu H3) to epigenetyczna modyfikacja histonów, która odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Modyfikacja ta polega na przyłączeniu trzech grup metylowych do 27 lizyny w histonie H3, co prowadzi do kompaktyzacji chromatyny i represji transkrypcji.
Proces trimetylacji H3K27 jest katalizowany głównie przez kompleks białkowy Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), w którym kluczowym enzymem jest metylotransferaza EZH2. H3K27me3 jest uznawany za marker represyjny i jest często obserwowany w regionach heterochromatyny oraz nieaktywnych genów.
Zaburzenia w poziomie H3K27me3 są związane z różnymi stanami patologicznymi, w tym z nowotworami. W niektórych typach nowotworów obserwuje się nadekspresję EZH2, co prowadzi do zwiększonej represji genów supresorowych nowotworu. Z drugiej strony, mutacje w genach kodujących komponenty PRC2 mogą prowadzić do utraty H3K27me3, co również może przyczyniać się do onkogenezy.
Badanie poziomu H3K27me3 w tkankach nowotworowych może mieć wartość diagnostyczną i prognostyczną, szczególnie w przypadku niektórych mięsaków (np. złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych) oraz nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Dodatkowo, inhibitory EZH2 są obecnie badane jako potencjalne leki przeciwnowotworowe.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Złośliwe nowotwory osłonek nerwowych obwodowych – Patofizjologia i mechanizm
Złośliwe nowotwory osłonek nerwowych obwodowych (MPNST) to agresywne mięsaki tkanek miękkich, często związane z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1) oraz ekspozycją na promieniowanie. Patogeneza MPNST opiera się na sekwencyjnych mutacjach genetycznych, począwszy od inaktywacji genu NF1 (kodującego neurofibrominę, negatywnego regulatora szlaku RAS) na chromosomie 17, prowadzącej do nadaktywacji szlaków RAS-MEK-mTOR. Utrata funkcji NF1 jest warunkiem koniecznym, lecz niewystarczającym do transformacji łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) w MPNST. Kolejne mutacje dotyczą genów CDKN2A, TP53, SUZ12, EED oraz innych komponentów kompleksu PRC2, co skutkuje niestabilnością genomową, utratą ekspresji H3K27me3 i zmianami epigenetycznymi. W badaniach immunohistochemicznych MPNST wykazują ekspresję p-AKT i p-mTOR, które korelują ze złym rokowaniem, a także utratę ekspresji S-100 w 10-50% przypadków, co ogranicza jego diagnostyczną użyteczność. Nestyna i H3K27me3 stanowią bardziej czułe markery diagnostyczne.
atypowy nerwiakowłókniak, ekspozycja na promieniowanie, gen NF1, H3K27me3, kompleks PRC2, marker immunohistochemiczny, MPNST, mutacja p53, mutacja TP53, nadekspresja EGFR, nerwiakowłókniak splotowaty, nerwiakowłókniakowatość typu 1, niestabilność genomowa, szlak JAK-STAT3, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak Raf/Mek/Erk, szlak sygnalizacyjny MAPK, szlak sygnałowy RAS, transformacja nowotworowa, złośliwy nowotwór osłonek nerwowych obwodowych - Leksykon chorób i schorzeń
Nowotwory nerwów obwodowych – Rokowania, prognozy i postęp choroby
Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST) stanowią 5-10% mięsaków tkanek miękkich i charakteryzują się agresywnym przebiegiem oraz słabą odpowiedzią na chemioterapię i radioterapię. Wskaźniki przeżycia całkowitego (OS) wahają się od 30% do 69,5% w ciągu 5 lat, a mediana czasu przeżycia wynosi około 6 lat. Kluczowymi czynnikami negatywnie wpływającymi na rokowanie są: wielkość guza >5 cm, obecność przerzutów przy diagnozie, brak operacji guza pierwotnego, dodatnie marginesy chirurgiczne, lokalizacja w obrębie tułowia, głowy i szyi, głębokość guza pod powięzią, wiek pacjenta >60 lat oraz wysoki stopień złośliwości histologicznej (FNCLCC grade 3). Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest istotnym czynnikiem ryzyka, zwiększającym ryzyko MPNST niemal 5000-krotnie i wiążącym się z gorszym 5-letnim przeżyciem całkowitym na poziomie 32% oraz niższą odpowiedzią na chemioterapię (17,6% vs 55,3% u pacjentów bez NF1). Kompleksowa resekcja chirurgiczna z ujemnymi marginesami pozostaje podstawą leczenia, znacząco poprawiając wskaźniki OS i przeżycia bez wznowy miejscowej (LRFS).
białko S-100, biomarker, diagnostyka różnicowa, H3K27me3, klasyfikacja AJCC, klasyfikacja FNCLCC, leczenie uzupełniające, margines chirurgiczny, marker Ki67, mięsak tkanek miękkich, modyfikacja epigenetyczna, MPNST, neurofibromatoza typu 1, nowotwór neuroektodermalny, przerzut odległy, przeżycie bez przerzutów, przeżycie bez wznowy miejscowej, przeżycie całkowite, radioterapia, resekcja chirurgiczna, schwannoma komórkowy, stratyfikacja ryzyka, surwiwina, terapia uzupełniająca, terapia wielomodalna, wznowa miejscowa, złośliwość histologiczna, zmiana przerzutowa - Leksykon chorób i schorzeń
Meningioma – Patofizjologia i mechanizm
Meningioma stanowi około 36% pierwotnych guzów OUN, wywodząc się z komórek meningothelialnych opony pajęczej. Najczęstszą aberracją genetyczną jest utrata chromosomu 22, szczególnie regionu 22q12.2 kodującego gen supresorowy NF2, którego mutacje inicjują tumorogenezę poprzez utratę funkcji białka merlin. Meningiomy atypowe i anaplastyczne wykazują większą niestabilność chromosomalną, z dodatkowymi zyskami i stratami na chromosomach 9, 10, 14, 17 i 18, co koreluje z agresywnością i ryzykiem nawrotu. Oprócz NF2, mutacje w genach TRAF7, KLF4, AKT1, POLR2A, TERT, SMO i PIK3CA są istotne, zwłaszcza w guzach stopnia I. Aktywacja szlaków sygnałowych takich jak PI3K/Akt/mTOR, MAPK, Wnt/β-katenina, Notch, Hedgehog oraz angiogeneza (VEGF/VEGFR) odgrywają kluczową rolę w proliferacji, migracji i progresji meningiomów. Dysregulacja cyklu komórkowego, m.in. przez utratę p16INK4a, p15INK4b, p14ARF oraz nadekspresję MDM2, sprzyja agresji guza. Epigenetyczne mechanizmy, w tym metylacja DNA i mutacje w kompleksie SWI/SNF, wpływają na ekspresję genów i mogą determinować podtypy meningiomów oraz ich rokowanie.
aberracja chromosomalna, angiogeneza, białaczka OUN, cabozantinib, cykl komórkowy, czynnik wzrostu, czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, dysfagia, H3K27me3, hipermetylacja, inhibitor kinazy tyrozynowej, kaskada krzepnięcia, kinaza aktywowana mitogenami, kinaza fosfatydyloinozytolu, meningioma, neurofibromatoza typu 2, obrzęk okołoguzowy, ośrodkowy układ nerwowy, płyn mózgowo-rdzeniowy, płytka krwi, promieniowanie jonizujące, receptor czynnika wzrostu naskórka, receptorowa kinaza tyrozynowa, resekcja, skala Simpsona, szlak Hedgehog, szlak molekularny, szlak Notch, telomeraza odwrotna transkryptaza, transformujący czynnik wzrostu alfa