szlak Notch
Szlak Notch to wysoce konserwatywny ewolucyjnie mechanizm sygnalizacji międzykomórkowej, odgrywający kluczową rolę w regulacji rozwoju komórkowego, różnicowania i homeostazy tkankowej. Jego nazwa pochodzi od receptora Notch, po raz pierwszy zidentyfikowanego u muszki owocowej, gdzie mutacja genu Notch powodowała charakterystyczne wcięcia (notches) na brzegach skrzydeł.
Mechanizm działania szlaku Notch opiera się na bezpośredniej interakcji między receptorem Notch (na komórce odbierającej sygnał) a ligandami z rodziny Delta/Jagged/Serrate (na komórce wysyłającej sygnał). Po związaniu liganda dochodzi do proteolitycznego cięcia receptora Notch, co prowadzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowej domeny Notch (NICD), która przemieszcza się do jądra komórkowego i wpływa na ekspresję genów docelowych.
W organizmie człowieka występują cztery receptory Notch (Notch1-4) i pięć ligandów (Jagged1-2, Delta-like1,3,4). Szlak Notch uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, w tym w rozwoju układu krwiotwórczego, nerwowego, sercowo-naczyniowego oraz w regulacji proliferacji i apoptozy komórek. Zaburzenia funkcjonowania tego szlaku są związane z rozwojem wielu chorób, w tym nowotworów (np. ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej) oraz wad wrodzonych (np. zespołu Alagille’a).
Terapeutyczne modulowanie szlaku Notch stanowi obiecujący kierunek badań w onkologii, medycynie regeneracyjnej i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Inhibitory gamma-sekretazy (GSI), przeciwciała monoklonalne przeciwko receptorom Notch lub ich ligandom oraz małe cząsteczki modulujące szlak są obecnie testowane w badaniach klinicznych w leczeniu różnych typów nowotworów.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Rdzeniak zarodkowy – Etiologia i przyczyny
Rdzeniak zarodkowy (medulloblastoma) stanowi 15-20% pierwotnych guzów mózgu u dzieci, rozwijając się głównie w móżdżku. Etiologia pozostaje w większości przypadków nieznana, choć mutacje genetyczne odgrywają kluczową rolę. W około 33-50% przypadków obserwuje się nieprawidłowości na długim ramieniu chromosomu 17, w tym izochromosom, prowadzące do inaktywacji genów supresorowych nowotworów. Zidentyfikowano cztery molekularne podtypy rdzeniaka: WNT/β-katenina (mutacje CTNNB1, najlepsze rokowanie), Sonic Hedgehog (SHH; mutacje PTCH1, SUFU, Smoothened), Grupa 3 (amplifikacja MYC, najbardziej agresywny) oraz Grupa 4 (najliczniejsza, słabo poznana). Około 5% przypadków wiąże się z dziedzicznymi zespołami genetycznymi, takimi jak zespół Gorlina (mutacje PTCH1, SUFU), Turcota (mutacje APC), Li-Fraumeni (mutacje TP53), anemia Fanconiego oraz mutacje BRCA1/2. W podtypie SHH u 14% pacjentów pediatrycznych wykryto germinalne warianty utraty funkcji w genie ELP1.
amplifikacja genu MYC, amplifikacja MYC, anemia Fanconiego, cytomegalowirus, gen supresorowy nowotworów, izochromosom, móżdżek, mutacja BRCA, mutacja genu, naprawa DNA, niedokrwistość, nieprawidłowość chromosomalna, pierwotny guz mózgu, podtyp molekularny, promieniowanie jonizujące, rdzeniak zarodkowy, regulator chromatyny, ścieżka sygnałowa Sonic Hedgehog, Sonic Hedgehog, szlak Notch, szlak Sonic Hedgehog, szlak sygnałowy, szlak Wnt/β-katenina, wirus JC, zespół genetyczny, zespół Gorlina, zespół Li-Fraumeni, zespół Turcota, złośliwy guz mózgu, zmiana epigenetyczna - Leksykon chorób i schorzeń
Oligodendroglioma – Patofizjologia i mechanizm
Oligodendroglioma to pierwotny glejak mózgu wywodzący się z oligodendrocytów lub ich prekursorów, charakteryzujący się specyficznymi aberracjami genetycznymi, w tym mutacjami IDH1/IDH2 (obecnymi w niemal 100% przypadków) oraz kodelecją chromosomów 1p/19q (w 70-90% przypadków). Mutacje IDH prowadzą do produkcji onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który indukuje fenotyp hipermetylacji glejaka (G-CIMP), zaburzając regulację chromatyny i różnicowanie komórkowe. Kodeleacja 1p/19q powstaje w wyniku translokacji t(1;19)(q10;p10) i wiąże się z utratą genów supresorowych nowotworów, takich jak CIC (50-70%) i FUBP1 (15-30%). Dodatkowo, mutacje promotora TERT oraz metylacja promotora MGMT wpływają na progresję guza i odpowiedź na terapię. W anaplastycznych oligodendroglioma obserwuje się dodatkowe aberracje, m.in. delecję CDKN2A, mutacje PIK3CA oraz polisomie chromosomów, które korelują z agresywniejszym przebiegiem choroby.
2-hydroksyglutaran, anaplastyczne oligodendroglioma, demetylacja DNA, gen supresorowy nowotworu, glejak rozlany, LOH, metylacja MGMT, MGMT, mielinizacja, mimikra naczyniowa, mutacja genetyczna, mutacja IDH, mutacja TERT, oligodendrocyt, receptor EGFR, receptor kinazy tyrozynowej, receptor PDGFR, skąpodrzewiak, szlak Notch, szlak PI3K, temozolomid, translokacja niezrównoważona, VEGF - Leksykon chorób i schorzeń
Rak gruczołu naczyniówkowego – Etiologia i przyczyny
Rak splotu naczyniówkowego (CPC) to rzadki, złośliwy nowotwór OUN, stanowiący 1-4% nowotworów mózgu u dzieci, głównie poniżej 2. roku życia. Patogeneza CPC wiąże się z mutacjami genu TP53 w około 50% przypadków, gdzie homozygotyczne mutacje korelują z gorszym rokowaniem. Inne zmiany genetyczne obejmują aktywację PDGFR, NOTCH3, mutacje PTEN oraz alteracje BCOR. Profilowanie metylacji DNA pozwala wyróżnić trzy podgrupy nowotworu, z których jedna, występująca u małych dzieci w przestrzeni nadnamiotowej, ma najgorsze rokowanie. CPC jest silnie powiązany z zespołem Li-Fraumeni (około 16,7% przypadków), a także z innymi zespołami genetycznymi, takimi jak Aicardi, zespół predyspozycji do guzów rabdoidalnych i potencjalnie z zespołem Lyncha. Wykryto także obecność DNA wirusów polioma, zwłaszcza SV40 w 50% przypadków, co sugeruje możliwy udział czynników wirusowych w etiologii, szczególnie u dzieci.
apoptoza, ataksja, białko p53, całkowita resekcja guza, chemioterapia adjuwantowa, diplopia, gen PTEN, heterozygotyczna mutacja, hybrydyzacja genomowa, metylacja DNA, metylacja MGMT, mutacja genu TP53, mutacja germinalna, nabłonek splotu naczyniówkowego, nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, onkogeneza, płyn mózgowo-rdzeniowy, rak splotu naczyniówkowego, sekwencjonowanie nowej generacji, supresor nowotworów, szlak Notch, wirus SV40, wodogłowie, zespół Li-Fraumeni, zespół Lyncha - Leksykon chorób i schorzeń
Guzy wilmsa – Patofizjologia i mechanizm
Guz Wilmsa (nephroblastoma) jest najczęstszym nowotworem nerki u dzieci, wywodzącym się z zaburzeń embriologicznego rozwoju układu moczowo-płciowego. Patogeneza obejmuje mutacje genów supresorowych i onkogenów, takich jak WT1 (mutacje w 10-20% przypadków), CTNNB1, AMER1 (15-30%), TP53 (głównie w guzach anaplastycznych), TRIM28 (5%) oraz NYNRIN (6,6% w guzach obustronnych). Kluczową rolę odgrywają także mutacje genów przetwarzających mikroRNA (DROSHA, DGCR8, DICER1, XPO5), które zaburzają ekspresję supresorowych mikroRNA, np. rodziny LET7. Zmiany epigenetyczne, zwłaszcza utrata imprintingu (LOI) na locus 11p15, występują w około 69% przypadków, prowadząc do nadekspresji IGF2 i deregulacji genów H19. Hipermetylacja H19/ICR1 jest mechanizmem predysponującym do obustronnych guzów Wilmsa. Guzy często rozwijają się z reszt nefrogennych, które występują u 1% niemowląt i są obecne w 40% guzów, a w 90-100% przypadków obustronnych nowotworów. Patogeneza obejmuje aktywację szlaków sygnałowych Wnt/β-katenina, IGF, mTOR/ERK, kalcyneuryny, ERBB, Notch oraz PI3K/AKT, co prowadzi do proliferacji i zahamowania różnicowania komórek nowotworowych.
anaplazja, beta-katenina, czynnik transkrypcyjny, gen supresorowy, guz anaplastyczny, guz Wilmsa, hipermetylacja, insulinopodobny czynnik wzrostu, mikroRNA, mutacja TP53, nerka podkowiasta, nowotwór nerki, onkogen, reszty nefrogenne, spodziectwo, szlak mTOR, szlak Notch, szlak PI3K/AKT, szlak Wnt, szlak Wnt/beta-katenina, układ moczowo-płciowy, utrata heterozygotyczności, utrata imprintingu, wnętrostwo, zespół Beckwitha-Wiedemanna, zespół Denysa-Drasha, zespół WAGR, zmiany epigenetyczne - Leksykon chorób i schorzeń
Rak piersi nawrotowy – Patofizjologia i mechanizm
Nawrót raka piersi, obejmujący nawroty lokalne, regionalne i przerzuty odległe, jest główną przyczyną zgonów w tej chorobie. Kluczową rolę w mechanizmach nawrotu odgrywają komórki macierzyste raka (CD44+/CD24-), które wykazują oporność na chemioterapię i radioterapię, pozostając w stanie uśpienia (minimalna choroba resztkowa, MRD). Zaangażowane są liczne szlaki sygnałowe, m.in. Notch, Wnt, Hedgehog i PI3K/AKT, a także proces przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) regulowany przez czynniki transkrypcyjne SNAIL, TWIST i ZEB. Mikrośrodowisko guza, w tym makrofagi typu M2 i cytokiny takie jak IL-6 oraz G-CSF, moduluje rozwój nawrotu. Mutacje genów BRCA1/2, CHEK2, PALB2 i innych zwiększają ryzyko nawrotu, podobnie jak utrata receptorów hormonalnych ER/PR i nadekspresja HER2. Różne podtypy raka piersi wykazują odmienne wzorce nawrotu, z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) cechującym się niższym 5-letnim przeżyciem (77%) w porównaniu do innych typów (93%).
chemioterapia adjuwantowa, chemioterapia neoadjuwantowa, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik transkrypcyjny, immunoterapia, interleukina-6, komórki macierzyste raka, macierz zewnątrzkomórkowa, makrofagi związane z guzem, mikrośrodowisko guza, minimalna choroba resztkowa, mutacje genetyczne, nawrót lokalny, nawrót odległy, nawrót regionalny, potrójnie ujemny rak piersi, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, przerzuty do węzłów chłonnych, rak piersi nawrotowy, receptor estrogenowy, szlak Hedgehog, szlak Notch, szlak PI3K/AKT, szlak Wnt, terapia celowana, terapia hormonalna, zapalny rak piersi - Leksykon chorób i schorzeń
Przedwczesne dojrzewanie płciowe – Patofizjologia i mechanizm
Przedwczesne dojrzewanie płciowe (PDP) definiuje się jako pojawienie się cech dojrzewania przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 9. rokiem życia u chłopców. Wyróżnia się dwie główne formy: centralną (CPP, GnRH-zależną) oraz obwodową (PPP, GnRH-niezależną). CPP wynika z przedwczesnej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady, z kluczową rolą pulsacyjnego uwalniania GnRH, gonadotropin LH i FSH oraz produkcji hormonów płciowych (testosteron, estrogeny). Geny takie jak MKRN3, KISS1, KISS1R i DLK1 odgrywają istotną rolę w regulacji początku dojrzewania, a mutacje w nich są najczęstszą przyczyną genetyczną rodzinnego CPP. Czynniki epigenetyczne (np. metylacja DNA) oraz szlak sygnałowy Notch również wpływają na patogenezę. U chłopców częściej niż u dziewcząt CPP wiąże się z organicznymi zmianami w OUN, takimi jak hamartoma podwzgórza, guzy czy wady wrodzone. PPP charakteryzuje się natomiast obecnością hormonów płciowych niezależnie od osi HPG, z etiologią obejmującą m.in. zespół McCune-Albrighta, rodzinne przedwczesne dojrzewanie męskie, wrodzony przerost nadnerczy oraz guzy wydzielające hormony płciowe lub HCG.
beta-glukuronidaza, centralne przedwczesne dojrzewanie płciowe, cykliczny monofosforan adenozyny, czynnik wzrostu TGF, estrogen, gen DLK1, gonadoliberyna, hamartoma podwzgórza, hormon folikulotropowy, hormon luteinizujący, kisspeptyna, komórka glejowa, komórki Leydiga, kwas masłowy, ludzka gonadotropina kosmówkowa, obwodowe przedwczesne dojrzewanie płciowe, oś podwzgórze-przysadka-gonady, ośrodkowy układ nerwowy, przedwczesne dojrzewanie płciowe, szlak Notch, wrodzony przerost nadnerczy, wskaźnik masy ciała, zespół McCune-Albrighta, zespół policystycznych jajników, zespół Van Wyk-Grumbacha - Leksykon chorób i schorzeń
Oligodendroglioma – Objawy
Oligodendroglioma to rzadki, wolno rosnący guz mózgu wywodzący się z oligodendrocytów, najczęściej lokalizujący się w płatach czołowych i skroniowych. Objawy kliniczne obejmują przede wszystkim napady padaczkowe (występujące u 60-80% pacjentów), bóle głowy, jednostronne osłabienie lub niedowład, zaburzenia poznawcze oraz afazję. Rzadziej obserwuje się zaburzenia widzenia, równowagi, zmienione odczucia zmysłowe, nudności i wymioty związane z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym. Oligodendroglioma klasyfikuje się na grade II (niskiego stopnia złośliwości) oraz grade III (anaplastyczny), przy czym guzy grade II charakteryzują się wolniejszym wzrostem i lepszym rokowaniem. Pięcioletnie wskaźniki przeżycia wynoszą 69-90% dla grade II oraz 45-76% dla grade III, a średni czas przeżycia to około 12 lat dla grade II i 3,5 roku dla grade III.
afazja, anaplastyczny oligodendroglioma, ataksja, atrofia mózgu, biopsja płynna, ból głowy, chemioterapia, ciśnienie wewnątrzczaszkowe, diagnostyka molekularna, diplopia, glejak naciekający, halucynacja, indeks Ki-67, kodelecja 1p/19q, mutacja IDH, napad padaczkowy, neuroonkologia, niedowład, niski stopień złośliwości, oligodendrocyt, oligodendroglioma, osłonka mielinowa, ośrodkowy układ nerwowy, płat czołowy, płat skroniowy, radioterapia, szlak Notch, szlak PI3K, uszkodzenie istoty białej, zaburzenia poznawcze - Leksykon chorób i schorzeń
Zwężenie cieśni aorty – Etiologia i przyczyny
Zwężenie cieśni aorty (CoA) jest wrodzoną wadą serca, stanowiącą 5-8% wszystkich wrodzonych wad, charakteryzującą się zwężeniem aorty najczęściej tuż za lewą tętnicą podobojczykową. Etiologia CoA obejmuje dwie główne hipotezy: nieprawidłowe zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) prowadzące do wrastania tkanki przewodu w aortę oraz zaburzenia hemodynamiczne w życiu płodowym skutkujące niedorozwojem cieśni aorty. Czynniki genetyczne, takie jak zespół Turnera (15-20% przypadków), mutacje wpływające na szlak Notch oraz rodzinne występowanie wad lewego serca, odgrywają istotną rolę w patogenezie. Warto podkreślić, że CoA może mieć charakter systemowej choroby naczyniowej, co potwierdzają utrzymujące się po korekcji anatomicznej nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja śródbłonka oraz predyspozycja do zmian miażdżycowych i tętniaków.
choroba Takayasu, cukrzyca ciążowa, dwupłatkowa zastawka aortalna, dysfunkcja śródbłonka, hipoplazja lewej komory, koarktacja aorty, miażdżyca, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, prostaglandyna E1, przerost lewej komory, przetrwały przewód tętniczy, przewód tętniczy, szlak Notch, tętniak, tętniak wewnątrzczaszkowy, ubytek przegrody międzykomorowej, wrodzona wada serca, zaburzenie hemodynamiczne, zespół Shone’a, zespół Turnera, zwężenie cieśni aorty, zwężenie przedprzewodowe, zwężenie zaprzewodowe, zwężenie zastawki aortalnej, zwężenie zastawki mitralnej, życie płodowe - Leksykon chorób i schorzeń
Guzy desmoidowe – Patofizjologia i mechanizm
Guzy desmoidowe to rzadkie, niemetastazujące, ale miejscowo agresywne nowotwory tkanki miękkiej, wywodzące się z monoklonalnej proliferacji fibroblastów i miofibroblastów. Patogeneza tych guzów opiera się głównie na dysregulacji szlaku Wnt/β-katenina, z mutacjami w genie CTNNB1 (w 85-90% sporadycznych przypadków) lub genie APC (w guzach związanych z rodzinną polipowatością gruczolakowatą, FAP). Mutacja 45F w CTNNB1 wiąże się z wysokim ryzykiem nawrotu. Dodatkowo, szlak Notch jest zaangażowany w rozwój guzów, a jego aktywacja następuje poprzez γ-sekretazę, co stanowi cel terapeutyczny. Czynniki hormonalne, zwłaszcza estrogeny, oraz urazy chirurgiczne lub mechaniczne są istotnymi czynnikami ryzyka, wpływającymi na proliferację i lokalizację guzów. Guzy wykazują tendencję do naciekania mięśni, naczyń i nerwów, co komplikuje leczenie chirurgiczne i zwiększa ryzyko nawrotów.
ablacja przezskórna, aktywacja konstytutywna, czynnik wzrostu, fibromatoza agresywna, fibromatoza desmoidalna, gen APC, gen supresorowy, guz desmoidowy, inhibitor aromatazy, inhibitor gamma-sekretazy, inhibitor kinazy, lek cytotoksyczny, lek przeciwzapalny, mutacja aktywująca, mutacja CTNNB1, mutacja somatyczna, nowotwór tkanki miękkiej, pochodzenie mezenchymalne, proliferacja fibroblastów, proliferacja miofibroblastów, rodzinna polipowatość gruczolakowata, szlak Notch, szlak Wnt, terapia hormonalna, wewnątrzkomórkowa domena Notch - Leksykon chorób i schorzeń
Nowotwór jamy ustnej – Patofizjologia i mechanizm
Rak jamy ustnej, stanowiący około 90% złośliwych nowotworów jamy ustnej, rozwija się w wyniku wieloetapowych zmian genetycznych i epigenetycznych, które prowadzą do dysregulacji onkogenów i genów supresorowych nowotworów. Kluczowe mutacje dotyczą genów p53 i pRb, które regulują cykl komórkowy i apoptozę. Utrata heterozygotyczności (LOH) w regionach chromosomów 3p, 9p21-22 (w 72% przypadków) oraz innych obszarach zawierających geny supresorowe jest powszechna. Szlaki sygnałowe PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, Wnt/β-katenina oraz Notch1 są aberracyjnie aktywowane, co sprzyja proliferacji, hamowaniu apoptozy i przerzutom. MikroRNA, takie jak miR-21, regulują ekspresję genów supresorowych (np. PTEN), a metylacja genów p16, MGMT i DAP-K przyczynia się do wyciszenia mechanizmów naprawy DNA. Czynniki ryzyka obejmują palenie tytoniu (zawierające silne kancerogeny, np. NNN i NNK), alkohol oraz infekcję HPV (typy 16 i 18), które poprzez białka E6 i E7 dezaktywują p53 i pRb, prowadząc do niestabilności genomu i dysregulacji cyklu komórkowego.
białko pRb, białko retinoblastoma, cykl komórkowy, Fusobacterium nucleatum, kancerogeneza jamy ustnej, komórki macierzyste nowotworowe, makrofagi związane z guzem, metylacja DNA, mikrobiom jamy ustnej, mikroRNA, mutacja p53, naciekanie okołonerwowe, nowotwór złośliwy, podział komórkowy, przejście epitelialno-mezenchymalne, rak jamy ustnej, rak płaskonabłonkowy jamy ustnej, reaktywne formy tlenu, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, stres oksydacyjny, szlak Notch, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak RAS/RAF/MAPK, szlak Wnt/β-katenina, transformujący czynnik wzrostu alfa, utrata heterozygotyczności, wirus brodawczaka ludzkiego, zmiany genetyczne i epigenetyczne - Leksykon chorób i schorzeń
Ependymoma – Patofizjologia i mechanizm
Ependymoma to nowotwór OUN o zróżnicowanym pochodzeniu komórkowym, obejmującym komórki glejowe promieniste (RGCs) oraz dojrzałe komórki ependymalne, co zależy od lokalizacji anatomicznej guza. Molekularne profile ependymoma różnią się istotnie: ependymoma nadnamiotowe często wykazują fuzję ZFTA::RELA (około 70% przypadków) z aktywacją szlaku NF-κB i niekorzystnym rokowaniem, podczas gdy fuzja YAP1 wiąże się z lepszym prognozą. Ependymoma tylnego dołu czaszki dzielą się na podtypy PF-A i PF-B, z których PF-A charakteryzuje się ekspresją EZHIP, niskim poziomem metylacji H3K27me3 oraz zyskiem chromosomu 1q, co koreluje z gorszym przeżyciem. W ependymoma rdzenia kręgowego często obserwuje się amplifikację MYCN oraz mutacje NF2, co wiąże się z agresywnym przebiegiem choroby. Kluczowe zmiany genetyczne obejmują delecję 22q12.3-22q13.33, amplifikację 1q21.1-32.1, a także mutacje i fuzje genowe specyficzne dla lokalizacji guza. Indeks proliferacyjny Ki-67 >7% stanowi istotny marker złośliwości.
aberracje chromosomowe, amplifikacja MYCN, chromotripsja, delecja CDKN2A, delecja chromosomu, ependymoma nadnamiotowe, ependymoma rdzenia kręgowego, ependymoma śluzowo-brodawkowate, ependymoma tylnego dołu czaszki, fuzja ZFTA-RELA, hipoksja, indeks Ki-67, kanał centralny rdzenia kręgowego, komórki ependymalne, komórki macierzyste nowotworowe, komórki progenitorowe, kompleks PRC2, mechanizmy epigenetyczne, metylacja DNA, modyfikacje histonów, nerwiakowłókniakowatość typu 1, nerwiakowłókniakowatość typu 2, nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, onkogen MYCN, sekwencjonowanie RNA, szlak Hippo, szlak NF-κB, szlak Notch, szlak PI3K, szlak Sonic Hedgehog, układ komorowy mózgu, zespół Li-Fraumeni, zespół Turcota - Leksykon chorób i schorzeń
Rak mięśniakomięśniowy – Patofizjologia i mechanizm
Rhabdomyosarcoma (RMS) jest najczęstszym mięsakiem tkanek miękkich u dzieci, stanowiącym 5-10% nowotworów złośliwych wieku dziecięcego. RMS wywodzi się z komórek mezenchymalnych różnicujących się w kierunku mięśni szkieletowych, choć może występować także w tkankach pozbawionych mięśni. Główne podtypy to zarodkowy (ERMS) i pęcherzykowy (ARMS), różniące się charakterystycznymi zmianami genetycznymi: ARMS często wykazuje translokacje t(2;13)(q35;q14) lub t(1;13)(p36;q14) prowadzące do powstania onkogennych białek fuzyjnych PAX3-FOXO1 lub PAX7-FOXO1, natomiast ERMS cechuje się utratą heterozygotyczności w regionie 11p15.5 oraz mutacjami w szlakach RAS, SHH i IGF. Zaburzenia osi RTK/RAS/PI3K stwierdzono u 93% przypadków RMS, z nadekspresją FGFR4 u około 7% pacjentów z FP-RMS, co wpływa na proliferację i oporność na apoptozę. Epigenetyczne mechanizmy, takie jak rekrutacja HDAC1 przez TBX2, również odgrywają istotną rolę w patogenezie RMS.
chimeryczny czynnik transkrypcyjny, czynnik wzrostu hepatocytów, gen fuzyjny PAX3-FOXO1, gen supresorowy nowotworu, inhibitor kinazy zależnej od cykliny, insulinopodobny czynnik wzrostu, kinaza fosfatydyloinozytolu 3, komórki mezenchymalne, metylacja histonów, mięsak tkanek miękkich, mutacja aktywująca, nerwiakowłókniakowatość typu 1, promieniowanie jonizujące, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, rak podstawnokomórkowy, receptor FGFR, receptorowa kinaza tyrozynowa, regulacja epigenetyczna, retinoblastoma dziedziczny, rhabdomyosarcoma, szlak JAK-STAT, szlak mTOR, szlak Notch, szlak Ras/Raf/MEK/ERK, szlak Sonic Hedgehog, translokacja chromosomowa, utrata heterozygotyczności, utrata imprintingu, zespół Beckwitha-Wiedemanna, zespół Costello, zespół Li-Fraumeni, zespół Noonana, zespół Rubinsteina-Taybiego - Leksykon chorób i schorzeń
Retinoblastoma – Patofizjologia i mechanizm
Retinoblastoma jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wewnątrzgałkowym u dzieci, występującym z częstością około 1 na 15 000-23 000 żywych urodzeń, zwykle diagnozowanym przed 5 rokiem życia. Patogeneza nowotworu opiera się na inaktywacji obu alleli genu supresorowego RB1 (13q14), kodującego białko pRB, które reguluje przejście fazy G1 do S cyklu komórkowego poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego E2F. Mutacje germinalne (dziedziczne) lub somatyczne (sporadyczne) prowadzą do utraty funkcji pRB, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek siatkówki. Hipoteza „dwóch uderzeń” Alfreda Knudsona wyjaśnia mechanizm genetyczny retinoblastoma, gdzie w postaci dziedzicznej pierwsze „uderzenie” to mutacja linii zarodkowej, a drugie to mutacja somatyczna. Dodatkowo, progresję guza wspierają zmiany genetyczne, takie jak amplifikacje 1q, 2p, 6p, utrata 16q oraz amplifikacja onkogenu MYCN (2p24.3) w około 6% przypadków bez mutacji RB1, a także epigenetyczne mechanizmy, w tym hipermetylacja promotora RB1 (około 13% przypadków). Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w onkogenezę to Rb, p53 (często inaktywowany przez amplifikację MDM2/MDMX), Ras/MAPK, Notch oraz Wnt, które wpływają na proliferację, unikanie apoptozy i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT).
apoptoza, białko retinoblastoma, cykl komórkowy, czynnik transkrypcyjny E2F, gen RB1, hipermetylacja promotora, kinaza tyrozynowa, metylacja CpG, model ksenograftu, modyfikacje epigenetyczne, mutacja linii zarodkowej, nowotwór wewnątrzgałkowy, onkogeneza, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, siatkówka, szlak Notch, szlak p53, szlak PI3K/AKT, teoria dwóch uderzeń, VEGF, zmiany przedrakowe - Leksykon chorób i schorzeń
Guzy neuroendokrynne – Patofizjologia i mechanizm
Guzy neuroendokrynne (NETs) to heterogeniczna grupa nowotworów wywodzących się z komórek neuroendokrynnych, najczęściej lokalizujących się w przewodzie pokarmowym, trzustce i płucach, stanowiąca około 2% wszystkich nowotworów złośliwych w USA. Klasyfikacja WHO z 2022 roku rozróżnia dobrze zróżnicowane NETs od słabo zróżnicowanych raków neuroendokrynnych (NECs) na podstawie liczby mitoz (na 2 mm²) oraz indeksu Ki-67, co ma istotne znaczenie prognostyczne i terapeutyczne. Patogeneza NETs obejmuje kluczowe szlaki sygnałowe, takie jak PI3K/AKT/mTOR, angiogenezę zależną od VEGF oraz szlaki Notch, Hedgehog i Wnt. W trzustkowych NETs (PNETs) dominują mutacje genów MEN1, ATRX, DAXX, TSC2, PTEN i PIK3CA, a epigenetyczne modyfikacje odgrywają istotną rolę w regulacji wzrostu i progresji guza. Mikrośrodowisko guza, w tym fibroblasty związane z rakiem (CAFs) i makrofagi związane z guzem (TAMs), wpływa na rozwój zwłóknienia i immunosupresję, co ma znaczenie dla odpowiedzi na terapię.
amina biogenna, angiogeneza, choroba von Hippla-Lindaua, fibroblasty związane z rakiem, guz neuroendokrynny, guz neuroendokrynny trzustki, hybrydyzacja genomowa, indeks Ki-67, inhibitor VEGF, krążąca komórka nowotworowa, macierz zewnątrzkomórkowa, makrofagi związane z guzem, naskórkowy czynnik wzrostu, neurofibromatoza typu 1, nowotwór neuroendokrynny, rak neuroendokrynny, rakowiak, serotonina, stwardnienie guzowate, szlak Hedgehog, szlak Notch, szlak PI3K/AKT/mTOR, zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1, zespół rakowiaka - Leksykon chorób i schorzeń
Guzy desmoidowe – Epidemiologia
Guzy desmoidowe (DT) to rzadkie, miejscowo agresywne nowotwory tkanek miękkich, stanowiące około 0,03% wszystkich nowotworów i mniej niż 3% nowotworów tkanek miękkich, z zapadalnością 2-6 przypadków na milion osób rocznie. Występują głównie u osób w wieku 15-60 lat, z przewagą kobiet (stosunek 2:1 do 3,9:1). Etiologia obejmuje mutacje w genie CTNNB1 (85-90% przypadków sporadycznych) oraz mutacje germinalne w genie APC u pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP), u których ryzyko rozwoju DT jest 800-1000-krotnie wyższe. Czynniki ryzyka to m.in. wcześniejsza ciąża, urazy, zabiegi chirurgiczne, rodzinne występowanie DT oraz implanty piersi (SIR 482-823). Diagnostyka i leczenie wymagają podejścia multidyscyplinarnego, a nowo wprowadzone kody ICD-10 ułatwiają epidemiologię i badania kliniczne.
aktywna obserwacja, aktywny nadzór, badanie kontrolne, badanie obrazowe, beta-katenina, biomarker predykcyjny, gen APC, guz desmoidowy, inhibitor gamma-sekretazy, inhibitor kinazy tyrozynowej, mutacja CTNNB1, mutacja germinalna, nowotwór tkanki miękkiej, protokół nadzoru, przerzut, przeżycie wolne od nawrotu, przeżycie wolne od progresji, rezonans magnetyczny, rodzinna polipowatość gruczolakowata, spontaniczna regresja, szczyt zachorowań, szlak Notch, zapadalność, zespół multidyscyplinarny - Leksykon chorób i schorzeń
Guzy desmoidowe – Etiologia i przyczyny
Guzy desmoidowe to rzadkie, miejscowo inwazyjne nowotwory tkanki miękkiej, klasyfikowane jako łagodne, lecz wykazujące agresywny wzrost i naciekające okoliczne struktury, co może prowadzić do znacznej chorobowości i śmiertelności. Patogeneza opiera się głównie na zaburzeniach szlaku Wnt/β-katenina, z mutacjami w genie CTNNB1 (obecnymi w około 85% sporadycznych przypadków, w tym mutacja 45F związana z wysokim ryzykiem nawrotu) oraz w genie APC (odpowiedzialnym za guzy związane z rodzinną polipowatością gruczolakowatą – FAP – oraz 10-15% sporadycznych przypadków). Inne mutacje, m.in. w genach AKT1, BRAF i TP53, mogą również uczestniczyć w rozwoju tych nowotworów. Czynniki ryzyka obejmują FAP (z 850-krotnie zwiększonym ryzykiem), zespół Gardnera, wpływ estrogenów (szczególnie w ciąży i przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej), urazy mechaniczne (obserwowane w 25% przypadków) oraz zabiegi chirurgiczne, zwłaszcza u pacjentów z FAP. Guzy desmoidowe najczęściej występują u osób w wieku 15-60 lat, z przewagą u kobiet, co podkreśla rolę hormonów w ich etiologii.
beta-katenina, doustny środek antykoncepcyjny, estrogen, fibroblast, gen supresorowy APC, guz desmoidowy, miofibroblast, mutacja genu APC, mutacja genu BRAF, mutacja genu TP53, mutacja somatyczna, Notch1, nowotwór tkanki miękkiej, profilaktyczna kolektomia, resekcja chirurgiczna, rodzinna polipowatość gruczolakowata, szlak Notch, trisomia chromosomów, wewnątrzkomórkowa domena Notch, zespół Gardnera - Leksykon chorób i schorzeń
Meningioma – Patofizjologia i mechanizm
Meningioma stanowi około 36% pierwotnych guzów OUN, wywodząc się z komórek meningothelialnych opony pajęczej. Najczęstszą aberracją genetyczną jest utrata chromosomu 22, szczególnie regionu 22q12.2 kodującego gen supresorowy NF2, którego mutacje inicjują tumorogenezę poprzez utratę funkcji białka merlin. Meningiomy atypowe i anaplastyczne wykazują większą niestabilność chromosomalną, z dodatkowymi zyskami i stratami na chromosomach 9, 10, 14, 17 i 18, co koreluje z agresywnością i ryzykiem nawrotu. Oprócz NF2, mutacje w genach TRAF7, KLF4, AKT1, POLR2A, TERT, SMO i PIK3CA są istotne, zwłaszcza w guzach stopnia I. Aktywacja szlaków sygnałowych takich jak PI3K/Akt/mTOR, MAPK, Wnt/β-katenina, Notch, Hedgehog oraz angiogeneza (VEGF/VEGFR) odgrywają kluczową rolę w proliferacji, migracji i progresji meningiomów. Dysregulacja cyklu komórkowego, m.in. przez utratę p16INK4a, p15INK4b, p14ARF oraz nadekspresję MDM2, sprzyja agresji guza. Epigenetyczne mechanizmy, w tym metylacja DNA i mutacje w kompleksie SWI/SNF, wpływają na ekspresję genów i mogą determinować podtypy meningiomów oraz ich rokowanie.
aberracja chromosomalna, angiogeneza, białaczka OUN, cabozantinib, cykl komórkowy, czynnik wzrostu, czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, dysfagia, H3K27me3, hipermetylacja, inhibitor kinazy tyrozynowej, kaskada krzepnięcia, kinaza aktywowana mitogenami, kinaza fosfatydyloinozytolu, meningioma, neurofibromatoza typu 2, obrzęk okołoguzowy, ośrodkowy układ nerwowy, płyn mózgowo-rdzeniowy, płytka krwi, promieniowanie jonizujące, receptor czynnika wzrostu naskórka, receptorowa kinaza tyrozynowa, resekcja, skala Simpsona, szlak Hedgehog, szlak molekularny, szlak Notch, telomeraza odwrotna transkryptaza, transformujący czynnik wzrostu alfa - Leksykon chorób i schorzeń
Złośliwość guzowata – Patofizjologia i mechanizm
Złośliwość guzowata (TSC) to autosomalnie dominujące zaburzenie genetyczne spowodowane mutacjami w genach TSC1 (kodującym hamartynę) lub TSC2 (kodującym tuberynę), które tworzą kompleks supresorowy guza hamujący aktywność białka Rheb i szlaku mTORC1. Mutacje TSC2 występują w około 75% przypadków, zwłaszcza de novo, i wiążą się z cięższym fenotypem choroby. Dysfunkcja kompleksu TSC1/TSC2 prowadzi do konstytutywnej aktywacji mTORC1, zwiększonej fosforylacji S6K1/2 i 4E-BP1, co skutkuje nadmierną proliferacją komórek, zahamowaniem autofagii, wzrostem angiogenezy oraz zaburzeniami metabolizmu glukozy i odpowiedzi immunologicznej. Model „dwóch uderzeń” Knudsona wyjaśnia patogenezę hamartomatów, gdzie mutacja germinalna w jednym allelu TSC1/TSC2 jest pierwszym uderzeniem, a somatyczna utrata heterozygotyczności drugim, prowadząc do rozwoju guzów w wielu narządach, w tym mózgu, nerkach, skórze i płucach.
angiomiolipoma, autofagia, beztlenowa glikoliza, ferroptoza, guzek korowy, inhibitor mTOR, kinaza ERK, naczyniakomięśniak nerki, naczyniakowłókniak, podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy gwiaździak, rak nerkowokomórkowy, reaktywne formy tlenu, stres oksydacyjny, stres retikulum endoplazmatycznego, szlak mTOR, szlak Notch, utrata heterozygotyczności, złośliwość guzowata - Leksykon chorób i schorzeń
Rak dróg żółciowych w okolicy wątrobowo-dwunastniczej (cholangiocarcinoma okolicy wątrobowo-dwunastniczej) – Patofizjologia i mechanizm
Rak dróg żółciowych w okolicy wątrobowo-dwunastniczej (hilar cholangiocarcinoma) to złośliwy nowotwór wywodzący się z nabłonka dróg żółciowych w obrębie wnęki wątroby, charakteryzujący się powolnym wzrostem i naciekaniem tkanek nerwowych oraz podnabłonkowych. Patogeneza tego nowotworu jest wieloetapowa i związana z przewlekłym stanem zapalnym oraz cholestazą, które indukują mutacje w onkogenach (np. KRAS 22-53%) i genach supresorowych (np. TP53, SMAD4). Kluczową rolę odgrywają cytokiny prozapalne, zwłaszcza IL-6, oraz aktywacja receptorów kinazy tyrozynowej (IL-6R, c-MET, EGFR), które poprzez szlaki JAK/STAT3, PI3K/Akt i ERK1/2 promują proliferację, unikanie apoptozy i progresję guza. Mikrośrodowisko guza, bogate w fibroblasty związane z rakiem (CAF), limfocyty T i makrofagi, wspiera angiogenezę i inwazję, a także umożliwia ucieczkę nowotworu spod nadzoru immunologicznego poprzez mechanizmy takie jak ekspresja FasL i aktywacja punktów kontrolnych immunologicznych (PD-1/PD-L1, CTLA-4).
chemioterapia adjuwantowa, cholangiocarcinoma, cholestaza, cyklooksygenaza-2, czynnik martwicy nowotworu, czynnik wzrostu pochodzący z płytek krwi, drogi żółciowe, fibroblasty związane z rakiem, indukowalna syntaza tlenku azotu, interleukina-6, kamica dróg żółciowych, kwasy żółciowe, limfocyty CD8+, makrofagi związane z guzem, marskość wątroby, mutacja KRAS, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, nowotwór złośliwy, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, przeszczep wątroby, przywry wątrobowe, rak dróg żółciowych, reaktywne formy azotu, receptory kinazy tyrozynowej, resekcja chirurgiczna, szlak Hedgehog, szlak Notch, terapia fotodynamiczna, torbiele przewodów żółciowych, transformacja nowotworowa, wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, wnęka wątroby