Rdzeniak zarodkowy – Patofizjologia i mechanizm

Rdzeniak zarodkowy
Patofizjologia i mechanizm

Rdzeniak zarodkowy (medulloblastoma) jest najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dzieci, stanowiąc około 20% guzów mózgu w populacji pediatrycznej. Nowotwór ten klasyfikowany jest jako embrionalny guz neuroepitelialny móżdżku, lokalizujący się zwykle w okolicy czwartej komory, z tendencją do naciekania miejscowego i przerzutów drogą płynu mózgowo-rdzeniowego, w tym do mózgu i rdzenia kręgowego. Molekularnie wyróżnia się cztery podtypy rdzeniaka: WNT, SHH, Grupa 3 i Grupa 4, różniące się patogenezą, biomarkerami i rokowaniem. Podtyp WNT cechuje aktywacja szlaku Wnt/β-katenina z mutacjami w genach APC i CTNNB1, natomiast SHH wiąże się z mutacjami w genach SMO, PTCH1 i SUFU, prowadząc do nieprawidłowej aktywacji szlaku Sonic Hedgehog. Grupa 3 jest najbardziej agresywna, z wysoką ekspresją onkogenu MYC i angiogenezą (mRNA VEGFA), a Grupa 4, stanowiąca około 35% przypadków, ma nie do końca poznaną patogenezę, choć wykazuje cechy wspólne z Grupą 3. Patogeneza rdzeniaka obejmuje liczne mutacje genetyczne (np. izochromosom 17q, 17pLOH) oraz zmiany epigenetyczne, takie jak metylacja DNA i modyfikacje histonów, które wpływają na ekspresję genów supresorowych (np. RASSF1A).

Wprowadzenie do rdzeniaka zarodkowego

Rdzeniak zarodkowy (medulloblastoma) jest najczęstszym złośliwym nowotworem mózgu u dzieci, stanowiąc około 20% wszystkich guzów mózgu w populacji pediatrycznej. Jest klasyfikowany jako embrionalny nowotwór neuroepitelialny móżdżku. Guzy te zwykle lokalizują się w pobliżu czwartej komory, pomiędzy pniem mózgu a móżdżkiem, a następnie mogą rozprzestrzeniać się na oś mózgowo-rdzeniową i inne narządy ¹. Rdzeniak zarodkowy charakteryzuje się wysoką złośliwością oraz tendencją do naciekania miejscowego i odległego rozsiewu przerzutowego przez układ podpajęczynówkowy, w tym do mózgu i wzdłuż rdzenia kręgowego (tzw. „drop mets”) ¹².

Etiologia rdzeniaka zarodkowego pozostaje niejasna, choć niektóre badania wskazują na związek z dietą matki oraz zaburzeniami układu krwionośnego/immunologicznego podczas ciąży. Inne doniesienia sugerują powiązanie z wczesnymi infekcjami wirusowymi, takimi jak zakażenia wirusem JC (John Cunningham) lub cytomegalowirusem (CMV) w okresie dzieciństwa ¹³.

Klasyfikacja molekularna rdzeniaka zarodkowego

Klasycznie, rdzeniak zarodkowy jest dzielony na cztery podtypy molekularne: WNT, Sonic Hedgehog (SHH), Grupa 3 i Grupa 4. Każdy podtyp charakteryzuje się unikalnymi cechami molekularnymi i klinicznymi ⁴. Podtypy WNT i SHH powstają na skutek mutacji w odpowiednich szlakach sygnałowych, podczas gdy etiologia Grup 3 i 4 wymaga dalszych badań ⁴⁵.

Klasyfikacja na podtypy molekularne ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ każdy z nich charakteryzuje się odmienna patogenezą, biomarkerami, rokowaniem, odpowiedzią na terapię oraz potencjałem do dalszych badań farmakologicznych ⁴⁶.

Podtyp WNT

Podtyp WNT rdzeniaka zarodkowego charakteryzuje się aktywacją szlaku Wnt/β-katenina. Szlak ten odgrywa kluczową rolę w rozwoju strukturalnym u dzieci, ponieważ indukuje mitotyczny podział komórek macierzystych i różnicowanie ⁷. Badania wykazały, że guzy WNT wydzielają antagonistów WNT, które zapobiegają tworzeniu się bariery krew-mózg ⁸.

Częste mutacje w podtypie WNT obejmują germinalne mutacje typu missense w genie APC, kodującym białko adenomatous polyposis coli (APC), które jest częścią kompleksu degradacji β-kateniny, a także mutacje somatyczne w genie CTNNB1, który produkuje stabilizowaną β-kateninę ⁷. Kluczowym etapem w transdukcji sygnału WNT prowadzącym do transformacji nowotworowej jest brak degradacji β-kateniny z powodu mutacji w kluczowych resztach aminokwasowych, które normalnie są przeznaczone do fosforylacji ⁹.

Mechanistycznie, rzęski pierwotne kontrolują szybkość syntezy β-kateniny poprzez promowanie jądrowej akumulacji ELAVL1, co sprzyja rozwojowi rdzeniaka zarodkowego typu WNT przez ułatwianie syntezy β-kateniny, głównego onkogenu w 90% przypadków guzów WNT ¹⁰.

Podtyp SHH

Podtyp SHH jest związany z nieprawidłową aktywacją szlaku Sonic Hedgehog. Szlak ten odgrywa istotną rolę w rozwoju komórek macierzystych, ośrodkowego układu nerwowego i innych tkanek ¹¹. W podtypie SHH często występują somatyczne mutacje w genie SMO, kodującym białko SMO, a także w genach PTCH1 i SUFU, kodujących białka Patched i SUFU, które w normalnych warunkach inaktywują białko Gli ¹¹.

Szlak SHH jest aktywowany przez wiązanie Sonic Hedgehog do receptora Patched 1 (PTCH1), co aktywuje dalszą sygnalizację za pośrednictwem kluczowego mediatora Smoothened (SMO) ⁹. Mutacje lub delecje w locus PTCH i SUFU zostały powiązane ze sporadycznymi przypadkami rdzeniaka zarodkowego, co wskazuje, że PTCH i SUFU funkcjonują jako klasyczne geny supresorowe w tej podgrupie guzów ¹².

Badania wykazały, że transporter ABCC4 z rodziny ATP-binding cassette jest silnie ekspresjonowany w rdzeniekach SHH i jest niezbędny do optymalnej aktywacji szlaku SHH. Zwiększona ekspresja ABCC4 koreluje z gorszym całkowitym przeżyciem u pacjentów z typem SHH ¹³. Nokaut ekspresji ABCC4 znacząco osłabiał konstytutywną aktywację szlaku SHH wtórną do niedoboru Ptch1 lub Sufu ¹⁴.

Grupa 3

Grupa 3 rdzeniaka zarodkowego stanowi najbardziej agresywny podtyp z najgorszym rokowaniem. Wzrost guza w tej grupie zależy od angiogenezy, o czym świadczy znacznie podwyższona ekspresja mRNA VEGFA w porównaniu do innych podtypów ¹⁵.

MYC jest onkogenem dysregulowanym w około 70% ludzkich nowotworów i wykazuje znacznie wyższe poziomy w rdzeniakach Grupy 3 niż w innych podgrupach ¹⁶. Badania pokazują, że skuteczność terapii celowanych w kierunku MYC była 100 razy wyższa w guzach Grupy 3 z dodatkowymi kopiami MYC niż w guzach Sonic Hedgehog z normalnymi poziomami MYC ¹⁷.

Ostatnie badania wykazały, że guzy MYC są zależne od krytycznego szlaku metabolicznego – szlaku syntezy seryny/glicyny – dla ich wzrostu i rozwoju. Naukowcy zidentyfikowali możliwość nowego podejścia do leczenia tej choroby, wykorzystując leki celujące w efekt genu MYC na wzrost guza ¹⁸.

Grupa 4

Grupa 4 stanowi około 35% wszystkich rdzeniaków zarodkowych i występuje u dzieci w każdym wieku (mediana wieku 9 lat) ¹⁵. Podobnie jak Grupa 3, guzy Grupy 4 znajdują się w linii środkowej robaka móżdżku, a podstawowy szlak molekularny wyjaśniający ich patogenezę nie został jeszcze w pełni poznany ¹⁵.

Podgrupy 3 i 4 mają wiele wspólnych cech, a klasyfikacja tych grup była skomplikowana, ponieważ część tych guzów wykazuje nakładające się sygnatury molekularne ¹⁹. Niedawne badania sugerują, że dane o ekspresji genów wskazują, że Grupa 3 może powstawać w wyniku nieprawidłowego różnicowania neuronalnego, podczas gdy deregulacja apoptozy związanej z przycinaniem synaptycznym może napędzać tumorogenezę Grupy 4 ²⁰.

Molekularne podstawy patogenezy rdzeniaka zarodkowego

Patogeneza rdzeniaka zarodkowego jest złożonym procesem obejmującym liczne alteracje genetyczne i epigenetyczne, które prowadzą do zaburzenia szlaków sygnałowych kluczowych dla rozwoju móżdżku ²¹.

Pochodzenie komórek rdzeniaka zarodkowego

Uważa się, że rdzeniak zarodkowy wywodzi się z komórek prekursorowych ziarnistych w zewnętrznej warstwie zarodkowej (EGL) rozwijającego się móżdżku. Wzrost guza rozpoczyna się w czwartej komorze i może całkowicie ją wypełnić, a następnie rozprzestrzeniać się na robaka móżdżku i pień mózgu ¹.

Niedawne badania wykazały, że guzy SHH powstają na skutek nieprawidłowego utrzymywania się wadliwych komórek zarodkowej warstwy zarodkowej móżdżku ⁴. Co ciekawe, komórki pochodzenia poszczególnych podtypów rdzeniaka są różne: guzy WNT wywodzą się z dolnej wargi rombowej pnia mózgu, podczas gdy guzy SHH pochodzą z zewnętrznej warstwy ziarnistej ²².

Wykorzystując pojedyncze komórki RNA-seq, naukowcy zidentyfikowali ograniczone mitotycznie prekursory neuronów glutaminergicznych posiadające sygnaturę genową fotoreceptorów (PRC) i komórek szczoteczkowatych jednobiegunowych (UBC) jako komórki pochodzenia rdzeniaków Grupy 3 i 4 ²³. Porównania immunohistochemiczne i pseudo-czasowe odpowiednich etapów rozwoju móżdżku między ludźmi a myszami wykazały znacznie mniejszą liczbę tych proliferacyjnych prekursorów u myszy, co sugeruje, że mysie modele mogą nie pozwalać na badanie kluczowych cech rdzeniaków G3/G4 ²⁴.

Alteracje genetyczne w rdzeniaku zarodkowym

Najczęstszą mutacją cytogenetyczną spotykaną w rdzeniaku zarodkowym jest izochromosom 17q, wynikający z utraty krótkiego ramienia (p) z wynikającym z tego przyrostem materiału genetycznego z długiego ramienia (q). Częste są również delecje w krótkim ramieniu, prowadzące do utraty heterozygotyczności 17p (tj. 17pLOH) ⁹²⁵.

Geny zaangażowane w patogenezę rdzeniaka zarodkowego obejmują gen CTNNB1, gen PTCH1, gen MLL2, gen SMARCA4, gen DDX3X, gen CTDNEP1, gen KDM6A oraz gen TBR1. Rozwój rdzeniaka zarodkowego jest wynikiem wielu mutacji genetycznych ².

Około 5-6% rdzeniaków zarodkowych występuje w związku z zespołem predyspozycji do nowotworów, takim jak zespół nabłoniaków zarodkowych (NBCCS, zespół Gorlina) spowodowany mutacjami germinalnymi w genie patched-1 (PTCH1), zespół Li-Fraumeni spowodowany mutacjami w genie białka guza p53 (TP53), lub rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) spowodowana inaktywującymi mutacjami w genie gruczolakowatej polipowatości jelita grubego (APC) ²⁶.

Mechanizmy epigenetyczne w patogenezie rdzeniaka

Epigenetyka, czyli zmiany w funkcji komórki niezwiązane z sekwencjami DNA, odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji nowotworów, ale dopiero niedawno jej znaczenie stało się znane w guzach mózgu u dzieci. W rdzeniaku zarodkowym zidentyfikowano kilka nieprawidłowości epigenetycznych związanych z patogenezą choroby, głównie w postaci metylacji DNA i modyfikacji histonów ²⁷.

Postuluje się, że każdy podtyp ma różne alteracje, które napędzają tumorogenezę, przy czym zmiany epigenetyczne występują we wszystkich podgrupach. W rzeczywistości ponad 30% próbek rdzeniaka zarodkowego zawiera modyfikacje genów kodujących regulatory epigenetyczne, a chociaż niektóre z nich się pokrywają, każda sygnatura epigenetyczna jest unikalna, dając wgląd w czynniki napędzające każdą podgrupę choroby ²⁸.

Metylacja DNA została uwikłana w kilku guzach, w tym w rdzeniaku zarodkowym. Najczęstszą formą jest metylacja w kontekście wysp CpG, które często znajdują się w pobliżu regionu promotora genów. Metylacja tych wysp powoduje trwałe wyciszenie genów z możliwością wyciszenia wielu genów jedną zmianą ²⁸.

Wykazano, że kilka genów supresorowych nowotworów zostaje inaktywowanych przez hipermetylację wysp CpG. RASSF1A jest genem supresorowym guza zlokalizowanym na chromosomie 3, który jak wykazano, jest prawie powszechnie hipermetylowany w liniach komórkowych rdzeniaka zarodkowego i guzach pierwotnych. Hipermetylacja powoduje nieodwracalną inaktywację bialleliczną genu RASSF1A, przyczyniając się do tumorogenezy ²⁹.

Szlaki sygnałowe w patogenezie rdzeniaka

W patogenezie rdzeniaka zarodkowego kluczową rolę odgrywają liczne zaburzone szlaki sygnałowe. Poza głównymi szlakami WNT i SHH, zidentyfikowano także inne istotne mechanizmy molekularne ³⁰.

Badania wykazały, że aktywacja szlaku Notch odgrywa kluczową rolę w tworzeniu komórek podobnych do macierzystych w rdzeniaku i ma istotne znaczenie dla dalszych badań terapii celowanych ³⁰. Połączona aktywacja szlaków sygnałowych Shh/Ptc i IGF jest ważnym mechanizmem w patogenezie rdzeniaka ³⁰.

Aktywacja szlaku sygnałowego fosfatydyloinozytolu 3-kinazy (PI3K) przez insulinopodobny czynnik wzrostu II, inaktywacja białka supresorowego guza p53, utrata mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA oraz ektopowa ekspresja onkobiałek Myc współdziałają z sygnalizacją Shh/Patched, aby wzmocnić tworzenie guza u myszy ³⁰.

Ekspresja kilku receptorów czynników wzrostu została powiązana zarówno z dobrym, jak i złym rokowaniem: TrkC, receptor neurotrofiny-3, okazał się być związany z korzystnym rokowaniem. W rzeczywistości działania biologiczne aktywacji TrkC wpływają na wynik rdzeniaka zarodkowego, hamując wzrost guza poprzez promowanie apoptozy ³¹³².

Ekspresja efektorów downstream receptorów czynników wzrostu, takich jak Ras/kinaza aktywowana mitogenami i czynnik transkrypcyjny c-myc, również została skorelowana ze złym rokowaniem ³².

Rola mikroRNA w patogenezie rdzeniaka

Z odkryciem niekodujących RNA, takich jak mikroRNA (miRNA), wykazano, że w nowotworach może dochodzić do zaburzenia dodatkowej warstwy regulacji genów. Ekspresja miRNA w rdzeniaku zarodkowym pokazuje, że niektóre z tych niekodujących RNA są nadekspresjonowane (OncomiRs), co pomaga komórkom proliferować i zachować ich cechy macierzyste. Z drugiej strony, istnieją inne formy tych miRNA, które normalnie hamują proliferację komórek i promują różnicowanie komórek (supresory nowotworów). Są one obniżone podczas progresji nowotworu ³³.

Rola miR-17 do 92 w patogenezie nowotworów u ludzi została wykazana w chłoniaku Burkitta, chłoniaku rozlanym z dużych komórek B, chłoniaku z komórek płaszcza, chłoniaku grudkowym i kilku innych guzach litych, takich jak drobnokomórkowy rak płuca, w którym występuje częsta amplifikacja i nadekspresja w jego locus na 13q31 ³⁴.

Kilka innych badań wskazuje na rolę miR-17 do 92 w tumorogenezie rdzeniaka zarodkowego, gdy prekursory neuronów ziarnistych móżdżku (GNP) nie przechodzą różnicowania komórkowego, co prowadzi do rozwoju rdzeniaka ³⁵. Ze względu na kluczową rolę miRNA w determinacji różnicowania komórek, nie można pominąć potencjalnej roli tego niekodującego RNA w progresji tumorogenezy rdzeniaka zarodkowego ³⁵.

Mechanizmy migracji i przerzutowania rdzeniaka

Rdzeniak zarodkowy ma wysoką tendencję do przerzutowania, szczególnie przez płyn mózgowo-rdzeniowy, co stanowi poważne wyzwanie kliniczne ¹.

Rozsiew opony miękkiej

40% pacjentów z rdzeniakiem zarodkowym rozwinie przerzuty do opon miękkich (przez które krąży płyn mózgowo-rdzeniowy), jednak mechanizmy ułatwiające rozsiew opony miękkiej (LD) nie są jasne ³⁶.

Badacze postawili hipotezę, że mechanizm metaboliczny wykorzystywany przez neurony i astrocyty w okresach niedoboru składników odżywczych i stresu może odgrywać rolę w rozsiewie opon miękkich rdzeniaka zarodkowego. Odkryli, że metabolizm kwasu γ-aminomasłowego (GABA) przez transaminazę GABA (ABAT) wzrasta w komórkach rdzeniaka w warunkach niskiego poziomu składników odżywczych ³⁶.

Ekspresja ABAT w komórkach rdzeniaka zarodkowego była niezbędna do rozsiewu opon miękkich w ortotopowym modelu ksenograftu u myszy. Ogólnie rzecz biorąc, badanie to wyjaśniło mechanizm podobny do tego, który występuje w neurorozwoju, który może promować przeżycie komórek rdzeniaka zarodkowego w płynie mózgowo-rdzeniowym i przyczyniać się do rozsiewu opon miękkich ³⁶.

Komunikacja międzykomórkowa w przerzutowaniu

Badacze odkryli nową linię komunikacji między przerzutowym rdzeniakiem zarodkowym a fibroblastami opon miękkich, która pośredniczy w rekrutacji i przeprogramowywaniu tych ostatnich w celu wspierania wzrostu guza ³⁷.

Komórki przerzutowego rdzeniaka zarodkowego wydzielają białko zwane PDGF, które rekrutuje fibroblasty opon miękkich, które są następnie przeprogramowywane, aby stać się swoistymi dla guza fibroblastami opon mózgowych. Przeprogramowane fibroblasty opon mózgowych różnią się od normalnych fibroblastów; na przykład wspomagają wzrost rdzeniaka zarodkowego poprzez wydzielanie BMP4 i BMP7, białek, które zwiększają kolonizację i rozprzestrzenianie się guza ³⁸.

Badania pokazały, że blokowanie sygnału PDGF przed dotarciem do fibroblastów za pomocą przeciwciała neutralizującego PDGF-R znacząco poprawiło przeżycie w modelach zwierzęcych ³⁹. To odkrycie potwierdza ideę, że celowanie w komunikację między guzem a mikrośrodowiskiem może być obiecującą strategią leczenia tego schorzenia.

Rola PDGFR w migracji rdzeniaka

Badając podstawy molekularne przerzutów w rdzeniaku zarodkowym, naukowcy uzyskali profile ekspresji 23 pierwotnych rdzeniaków zarodkowych klinicznie oznaczonych jako przerzutowe (M+) lub nieprzerzutowe (M0) i zidentyfikowali 85 genów, których ekspresja różniła się znacznie między klasami ⁴⁰.

Odkryli, że receptor alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA) i członkowie downstream szlaku transdukcji sygnału Ras/kinaza aktywowana mitogenami (MAPK) są nadregulowane w guzach M+. Walidacja immunohistochemiczna na niezależnym zestawie guzów wykazała znaczną nadekspresję PDGFRA w guzach M+ w porównaniu do guzów M0 ⁴⁰.

Korzystając z testów in vitro, wykazali, że płytkopochodny czynnik wzrostu alfa (PDGFA) zwiększa migrację rdzeniaka zarodkowego i zwiększa fosforylację downstream MAP2K1, MAP2K2, MAPK1 i MAPK3 w sposób zależny od dawki ⁴⁰.

Badacze zasugerowali, że inhibitory białek PDGFRA i RAS powinny być brane pod uwagę jako możliwe nowe strategie terapeutyczne przeciwko rdzeniakowi zarodkowemu ⁴¹.

Nowe odkrycia w patogenezie rdzeniaka zarodkowego

Ostatnie badania dostarczyły nowych informacji na temat złożonych mechanizmów leżących u podstaw rozwoju i progresji rdzeniaka zarodkowego, otwierając drogi do innowacyjnych podejść terapeutycznych ⁴².

Rola metabolizmu w patogenezie rdzeniaka

Badacze odkryli nową strategię głodzenia komórek nowotworowych z energii, aby zapobiec dalszemu wzrostowi. Deregulacja modyfikatorów chromatyny odgrywa istotną rolę w patogenezie rdzeniaka zarodkowego ⁴².

Badania wykazały, że rdzeniak zarodkowy Grupy 4 jest w stanie adaptować swój metabolizm i niekontrolowanie rosnąć. Zmiany epigenetyczne mogą przyczyniać się do rozwoju rdzeniaka zarodkowego. Obecne badanie ujawnia, że wysokie poziomy BMI1 umożliwiają komórkom nowotworowym adaptację ich metabolizmu i szybki wzrost ⁴³.

Rola komórek macierzystych nowotworowych w oporności na leczenie

Oporność na leczenie w rdzeniaku zarodkowym stanowi ciągłe wyzwanie pomimo rosnącego zrozumienia molekularnego podtypów rdzeniaka zarodkowego i czynników onkogennych. Około 30% pacjentów będzie miało nawrót przy obecnym standardzie opieki, co wiąże się z prawie uniwersalnie śmiertelnym rokowaniem ²⁹.

Niezdolność do eliminacji komórek macierzystych nowotworowych (CSC) przy obecnych standardowych schematach leczenia pozwala na nawrót guza, czego wynikiem jest populacja komórek nowotworowych tego samego podtypu molekularnego, ale często wzbogacona o alteracje genów związanych ze szlakiem TP3 i apoptozą, co prowadzi do oporności na terapię ⁴⁴.

Chociaż przed leczeniem komórki macierzyste nowotworowe są w znacznej mierze nieaktywne, po radioterapii i/lub chemioterapii szybko proliferują, przynajmniej częściowo poprzez aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR, tym samym napędzając nawrót guza. Biorąc pod uwagę, że różne komórki progenitorowe dają początek podgrupom rdzeniaka zarodkowego, różne populacje CSC mogą korelować z różnymi wskaźnikami i wzorcami nawrotów ⁴⁴.

Terapia różnicowania jako obiecujące podejście lecznicze

Terapia różnicowania to stosunkowo nowe podejście do leczenia nowotworów, które działa poprzez normalizację komórek nowotworowych. Terapia różnicowania może nakłaniać komórki nowotworowe do powrotu do normalnych lub prawie normalnych komórek bez uszkadzania normalnych komórek ⁴⁵.

W poprzednim badaniu naukowcy odkryli, że komórki guza rdzeniaka zarodkowego mogą przechodzić różnicowanie, po którym tracą zdolność do wzrostu. Wyniki te sugerowały, że rdzeniak zarodkowy mógłby być leczony poprzez indukcję różnicowania komórek guza ⁴⁵.

Badacze wykazali również mechanizm, poprzez który sygnalizacja hormonu tarczycy reguluje wzrost rdzeniaka zarodkowego. Podczas gdy terapia różnicowania jest obecnie powszechnie stosowana w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej, jej mechanizm nadal nie jest zrozumiały w większości typów guzów. Rdzeniak zarodkowy jest doskonałym modelem do badania terapii różnicowania w guzach litych, ponieważ guzy są dość jednorodne, z homogennymi typami komórek i statusem różnicowania ⁴⁵.

Podsumowanie kluczowych mechanizmów

Patogeneza rdzeniaka zarodkowego obejmuje złożoną sieć molekularnych i genetycznych alteracji, które prowadzą do upośledzenia kluczowych szlaków rozwojowych i transformacji nowotworowej ¹⁹.

Główne mechanizmy patogenetyczne obejmują:

Aktywację szlaków sygnałowych WNT i SHH, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju móżdżku i mogą prowadzić do transformacji nowotworowej ²¹
Zaburzenia cytogenetyczne, szczególnie izochromosom 17q i utratę heterozygotyczności 17p ²⁵
Deregulację szlaków związanych z czynnikami wzrostu, w tym PDGF, który odgrywa kluczową rolę w migracji i przerzutowaniu ⁴⁰
Zaburzenia epigenetyczne, w tym metylację DNA i modyfikacje histonów ²⁷
Nieprawidłową ekspresję mikroRNA wpływającą na różnicowanie komórek i proliferację ³³
Metaboliczną adaptację umożliwiającą przeżycie i wzrost komórek nowotworowych ³⁶
Złożone interakcje między komórkami guza a mikrośrodowiskiem, szczególnie w kontekście przerzutowania ³⁷

Zrozumienie tych mechanizmów otwiera drogę do opracowania bardziej precyzyjnych metod diagnostycznych, prognostycznych i terapeutycznych, które mogą poprawić wyniki leczenia pacjentów z rdzeniakiem zarodkowym ⁴².

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Medulloblastoma – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431069/
Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children, constituting nearly 20 percent of all pediatric brain tumors. It is categorized as an embryonal neuroepithelial tumor of the cerebellum. […] This wide range is multifactorial, owing in part to age at diagnosis, presence of metastases at diagnosis, subgroup variant of medulloblastoma, and concurrent cytogenetic abnormalities including copy-number variations. […] There is no clear etiology to medulloblastoma. Some studies have found a link between maternal diet and blood/immune disorders during pregnancy. Others report an association with viral infections, for example, early John Cunningham (JC) viral infections or human cytomegalovirus (CMV) infections in childhood. […] Thought to originate from the granule cell precursors in the external germinal layer (EGL) of the developing cerebellum, tumor growth starts in the fourth ventricle and can grow to occupy it completely. After that, the tumor spreads to the cerebellar vermis and the brainstem, seeding the craniospinal axis. Medulloblastoma is a highly malignant tumor with a propensity for local invasion and distant metastatic spread through the subarachnoid system (i.e., within the brain and along the spinal cord, also known as „drop mets”).
#2 Medulloblastoma pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Medulloblastoma_pathophysiology
Medulloblastoma arises from the cerebellar stem cells, which are normally involved in the anatomical development of the cerebellum and posterior cranial fossa structures. Medulloblastoma is an invasive and rapidly growing brain tumor which may metastasize to different organs of the body. […] Genes involved in the pathogenesis of medulloblastoma include CTNNB1 gene, PTCH1 gene, MLL2 gene, SMARCA4 gene, DDX3X gene, CTDNEP1 gene, KDM6A gene, and TBR1 gene. […] Development of medulloblastoma is the result of multiple genetic mutations. […] Medulloblastoma is usually located at the infratentorial region, where it forms a mass between the brain stem and the cerebellum in the vicinity of the fourth ventricle. […] Unlike most brain tumors, medulloblastoma may spread through the cerebrospinal fluid and metastasize to different organs of the body.
#3 Medulloblastoma: From Molecular Pathology to Therapy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3222918/
In fact, the biological actions of TrkC activation affect medulloblastoma outcome by inhibiting tumor growth through the promotion of apoptosis. […] The expression of downstream effectors of growth factor receptors, such as Ras/mitogen-activated protein kinase and the transcription factor c-myc, has also been correlated with poor prognosis. […] Several lines of evidence suggest an association between the occurrence of medulloblastoma and the human neurotropic polyomavirus JC (JCV). […] The oncogenic properties of JCV T antigen result, at least in part, from its ability to bind and inactivate tumor suppressor and cell cycle regulatory proteins, such as p53 and the pRb family of proteins. […] The role of pRb and pRb2/p130 in tumor suppression is less clear than that of pRb/p105, but there are several reports of pRb2/p130-inactivating mutations identified in human cancers.
#4 New Developments in the Pathogenesis, Therapeutic Targeting, and Treatment of Pediatric Medulloblastoma
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/9/2285
Medulloblastoma is the most common pediatric brain tumor, comprising one-third of all pediatric brain tumors, and originating in the posterior fossa of the brain. The disease is categorized into four subtypes: WNT, Sonic hedgehog (SHH), Group 3, and Group 4. Each subtype has unique pathogenesis, biomarkers, prognosis, response to therapy, and potential for further pharmacologic investigation. […] It has recently been found that tumors in the SHH group arise due to aberrant persistence of defective cells of the embryonic germinal layer of the cerebellum. […] Classically, medulloblastoma has four molecular subtypes: WNT, sonic hedgehog (SHH), Group 3, and Group 4. Each subtype has unique molecular and clinical characteristics. WNT and SHH subtype medulloblastomas result from mutations in the WNT and SHH signaling pathways, respectively, while Groups 3 and 4 medulloblastoma etiologies require further elucidation.
#5 Current medulloblastoma subgroup specific clinical trials – Thompson – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/40870/30472
Medulloblastoma is a heterogeneous disease with at least four distinct molecular subgroups: wingless (WNT), sonic hedgehog (SHH), Group 3, and Group 4. […] Medulloblastoma is not a single entity, but rather is comprised of at least four molecular subgroups and 12 subtypes. […] Given these differences in subgroups and the high incidence of adjuvant therapy-related morbidity, there has recently been significant interest in tailoring adjuvant therapy with the goal of reducing toxic chemotherapy and radiation while optimizing patient outcomes. […] As the pathogenesis and tumor-drivers of Group 3 and Group 4 continue to be better defined, future trials of targeted agents may contribute to improved survival and quality of life.
#6 Current medulloblastoma subgroup specific clinical trials – Thompson – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/40870/html
Medulloblastoma is a heterogeneous disease with at least four distinct molecular subgroups: wingless (WNT), sonic hedgehog (SHH), Group 3, and Group 4. […] These four molecular subgroups which include wingless (WNT), sonic hedgehog (SHH), Group 3, and Group 4 and have distinct features including tumor drivers, prognosis, and patient demographics. […] Given these differences in subgroups and the high incidence of adjuvant therapy-related morbidity, there has recently been significant interest in tailoring adjuvant therapy with the goal of reducing toxic chemotherapy and radiation while optimizing patient outcomes. […] As the pathogenesis and tumor-drivers of Group 3 and Group 4 continue to be better defined, future trials of targeted agents may contribute to improved survival and quality of life.
#7 Mechanism of paediatric medulloblastoma
https://www.oatext.com/mechanism-of-paediatric-medulloblastoma.php
Paediatric Medulloblastoma, while rare, is a cancer that affects hundreds of children each year between the ages 0-14 years. Prognosis is typically poor and dependent on variant signalling pathways underlying pathogenesis of tumours. […] Genomic studies have identified 4 types of medulloblastoma, Wnt and Shh (Sonic Hedgehog), group 3 and group 4, each associated with different prognostic factors. Wnt and Shh were named after the signalling pathways underlying pathogenesis of tumours, while less is known of the biology of the generic group 3 and group 4. […] The Wnt signalling pathway is vital for structural development in children as it triggers mitotic stem cell division and differentiation. […] Common mutations involve germline missense mutations of the Apc gene that codes for the protein adenomatous polyposis coli (Apc) which is a part of the -catenin degradation complex, as well as somatic mutations to the Ctnnb1 gene which produces stabilized -catenin.
#8 New Developments in the Pathogenesis, Therapeutic Targeting, and Treatment of Pediatric Medulloblastoma
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/9/2285
Recent investigations into the pathogenesis of the SHH subtype medulloblastoma have provided great insight into the presentation and prognosis associated with this group, linking the clinical behavior of these tumors to the impact of the mutation on their development. […] Understanding this variation provides insight into the clinical behavior of these tumors, and allows for the development of targeted therapies. […] Recent studies have found that WNT medulloblastoma secretes WNT antagonists that prevent blood-brain barrier formation. […] The SHH pathwayâs two main molecular targets are Smoothened (SMO) receptor antagonists and GL1 transcription factor inhibitors. […] A better understanding of its underlying tumor molecular genetics and molecular pathways will provide drug targets that can overcome its therapeutic resistance.
#9 Medulloblastoma – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431069/
Notably, the most common cytogenetic mutation encountered in medulloblastoma is isochromosome 17q, resulting from the loss of the short arm (p) with a resultant gain of genetic material from the long arm (q). Also, deletions in the short arm have also been frequently reported, leading to loss of heterozygosity of 17p, (i.e., 17pLOH). […] Newer subgroup classification systems have facilitated the development of more targeted therapeutics aimed at disrupting signal transduction pathways critical to phenotypic transformation. […] The SHH pathway is activated by the binding of Sonic Hedgehog to its receptor Patched 1 (PTCH1), which activates downstream signaling via a key mediator Smoothened (SMO). […] The key step in WNT signal transduction leading to malignant transformation is a lack of degradation of beta-catenin due to mutations at key amino acid residues that are normally destined for phosphorylation. […] Unfortunately, not much is known about the signaling pathways implicated in non-SHH/WNT subgroup medulloblastoma. As a result, targeted therapeutics have yet to be developed for this type of medulloblastoma.
#10 Subgroup-specific roles of primary cilia in medulloblastoma
https://genesdev.cshlp.org/content/36/11-12/650.full
The elegant study of Youn et al. (2022) reported in this issue of Genes Development has now significantly expanded our understanding of the multifaceted role of cilia in medulloblastoma pathogenesis. […] Mechanistically, cilia control -catenin synthesis rate, as assessed by cycloheximide/proteasome inhibitor treatments in cell lines, via promoting nuclear accumulation of ELAVL1. […] Hence, primary cilia promote WNT medulloblastoma by facilitating the synthesis of -catenin, the major oncogenic driver in 90% of WNT medulloblastomas. […] This study has expanded the repertoire of ciliary functions and further highlighted their context dependency. […] However, this study emphasizes once again the importance of a detailed molecular understanding of the characteristics of medulloblastoma subgroups if novel patient-tailored more effective and less toxic therapies are to be developed for these tumors.
#11 Mechanism of paediatric medulloblastoma
https://www.oatext.com/mechanism-of-paediatric-medulloblastoma.php
The Sonic Hedgehog (Shh) pathway also plays a role in the development of stem cells, the central nervous system, and other tissues. […] Somatic cell mutations are common on the Smo gene that encodes the Smo protein, as well as on the Ptch1 and Sufu genes that encode the Patched and SUFU proteins which makes them unable to inactivate Gli. […] The cause for group 3 and group 4 subgroups are less clear and are thought to arise from interactions between multiple cell signalling pathways. […] In conclusion, cell signalling pathways are complex and disruptions within them can lead to cancer.
#12 Medulloblastoma: From Molecular Pathology to Therapy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3222918/
How changes in PTCH and other pathway components predispose to medulloblastoma is currently under investigation. […] Mutations in the HH pathway may promote its constitutive activation and disregulated proliferation of granule cells to induce medulloblastomas. […] Mutations or deletions of the PTCH locus, and of the suppressor of fused (SUFU) locus, a downstream molecule of the HH signaling cascade, have recently been associated with sporadic medulloblastomas, indicating that PTCH and SUFU function as classic tumor suppressors in this subset of tumors. […] Medulloblastomas that arise in children with Gorlins syndrome and ~10% of sporadic medulloblastomas have disregulated SHH/PTCH signaling and have desmoplastic histology. […] The binding of Wnt ligands to the receptor Frizzled activates the Wnt cascade, signaling to the nucleus through a molecular complex which includes, among other molecules, APC, glycogen synthase kinase 3 (GSK 3), Axin, and -catenin.
#13 Targeting a transporter to treat SHH medulloblastoma – St. Jude Childrenâs Research Hospital
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2020-medicine-science-news/targeting-a-transporter-to-treat-shh-medulloblastoma.html
Investigators at St. Jude Childrens Research Hospital have found that the ABCC4 transporter is critical to the SHH signaling pathway in the brain tumor medulloblastoma. […] The researchers found that the ABCC4 transporter is highly expressed in SHH medulloblastoma. […] By teasing apart the relationship between ABCC4 and the SHH pathway, weve identified a novel strategy for potentially treating these tumors. […] The findings showed that ABCC4 is highly expressed in the SHH subgroup and is required for optimal activation of the pathway. […] The researchers found that increased expression of ABCC4 correlates with poor overall survival in SHH medulloblastoma. […] Targeting ABCC4 using genomic methods reduced the size of medulloblastoma tumors and extended the lifespan of mouse models. […] We now know another one of SHH medulloblastomas weaknesses. […] An ABC transporter drives medulloblastoma pathogenesis by regulating Sonic Hedgehog signaling.
#14
https://aacr.figshare.com/collections/Data_from_An_ABC_Transporter_Drives_Medulloblastoma_Pathogenesis_by_Regulating_Sonic_Hedgehog_Signaling/6511749
Mutations in Sonic hedgehog (SHH) signaling promote aberrant proliferation and tumor growth. […] The ATP-binding cassette transporter ABCC4 was identified as a modulator of SHH-MB. […] Knockdown of ABCC4 expression markedly blunted the constitutive activation of the SHH pathway secondary to Ptch1 or Sufu insufficiency. […] These studies reveal ABCC4 as a potent SHH pathway regulator and a new candidate to target with the potential to improve SHH-MB therapy. […] These findings identify ABCC4 transporter as a new target in SHH-MB, prompting the development of inhibitors or the repurposing of existing drugs to target ABCC4.
#15 New Developments in the Pathogenesis, Therapeutic Targeting, and Treatment of Pediatric Medulloblastoma
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/9/2285
Group 3 tumor growth depends on angiogenesis, as evidenced by the significant elevation of VEGFA mRNA expression in this group compared to other medulloblastoma subtypes. […] The Group 4 subtype comprises approximately 35% of medulloblastoma, and occurs in children of all ages (median age, 9 years). […] The Group 4 and 3 subtypes share many features. Like the Group 3 subtype, Group 4 medulloblastoma occurs in the midline vermis, and an underlying molecular pathway does not yet explain its pathogenesis.
#16 Drug developed for pancreatic cancer shows promise against most aggressive form of medulloblastoma | MUSC Hollings Cancer Center
https://hollingscancercenter.musc.edu/news/archive/2024/08/01/drug-developed-for-pancreatic-cancer-shows-promise-against-most-aggressive-form-of-medulloblastoma
A drug that was developed to treat pancreatic cancer has now been shown to increase symptom-free survival in preclinical medulloblastoma models all without showing signs of toxicity. […] Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. […] MYC is an oncogene, or gene that has the potential to cause cancer. MYC is dysregulated, or out of control, in about 70% of human cancers, and it shows up in much higher levels in Group 3 medulloblastoma than in the other medulloblastoma subgroups. […] Despite its poor druggability, previous research in other cancers had shown that triptolide and its derivatives had the ability to target MYC. […] The fact that it’s working through two different mechanisms on this oncogene may explain why it’s so effective in tumors that have extra copies of MYC.
#17 Drug developed for pancreatic cancer shows promise against most aggressive form of medulloblastoma | MUSC Hollings Cancer Center
https://hollingscancercenter.musc.edu/news/archive/2024/08/01/drug-developed-for-pancreatic-cancer-shows-promise-against-most-aggressive-form-of-medulloblastoma
It was affecting MYC gene expression by affecting the RNA pol II activity, and then it was affecting how long the protein lasts. […] The efficacy was 100 times higher in the Group 3 tumors with extra MYC copies than in the Sonic Hedgehog tumors with normal levels of MYC. […] She found that Minnelide reduced tumor growth and the spread of cancer cells to the thin tissues that cover the brain and spinal cord, called leptomeninges. […] Despite the challenges of narrowing down the mechanism of action specific to the cancer, it was quite clear that however it worked, it did work.
#18 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20241009/Major-studies-reveal-improved-treatment-for-children-with-Group-3-medulloblastoma.aspx
Vital research findings pointing to improved treatment for children with Group 3 medulloblastoma brain tumors have been revealed in two major studies published in the journal Neuro-Oncology. […] Led by Professor Steve Clifford, Director of Newcastle University Centre for Cancer, the INSTINCT research programme set out to identify key genetic defects and find effective targeted approaches to treating Group 3 medulloblastoma. […] This cancer is driven by the presence of a gene called MYC which triggers rapid disease growth and often results in treatment failure. […] The researchers also identified the potential for a new approach to treating the disease, using drugs that target the effect of the MYC gene on tumor growth. […] In our second new paper, we report our discovery that MYC tumors are dependent on a critical metabolic pathway – the serine/glycine synthesis pathway – for their growth and development, and that we can target this pathway using PHGDH inhibitor drugs in experimental models to slow tumor growth.
#19 Heterogeneity and tumoral origin of medulloblastoma in the single-cell era | Oncogene
https://www.nature.com/articles/s41388-024-02967-9
Medulloblastoma is one of the most common malignant pediatric brain tumors derived from posterior fossa. […] Defining the intratumoral heterogeneity, cellular origin and identifying the interaction network within tumor microenvironment are helpful for understanding the mechanisms of medulloblastoma tumorigenesis and relapse. […] The classification of group 3 and group 4 MBs has been confound as a subset of these tumors exhibit overlapping molecular signatures. […] It has been proposed that tumor heterogeneity, including malignant cell hierarchy and tumor microenvironment diversity, responsible for the failure of therapy. […] MB tumorigenesis and recurrence are thought to be driven by tumor-initiating cells diversity and their interaction with tumor microenvironment. […] The application of single-cell technology has greatly promoted understanding the mechanisms of development and diseases.
#20 Gene Expression Analyses of the Spatio-Temporal Relationships of Human Medulloblastoma Subgroups during Early Human Neurogenesis | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0112909
Medulloblastoma is the most common form of malignant paediatric brain tumour and is the leading cause of childhood cancer related mortality. […] Definitive identification of the cell(s) of origin of the medulloblastoma subgroups, particularly the poorer prognosis Group 3 and Group 4 medulloblastoma, is critical to understand the pathogenesis of the disease, and ultimately for the development of more effective treatment options. […] Our data indicate that Group 3 medulloblastoma may arise through abnormal neuronal differentiation, whereas deregulation of synaptic pruning-associated apoptosis may be driving Group 4 tumorigenesis. […] Overall, these data provide significant new insight into the spatio-temporal relationships and molecular pathogenesis of the human medulloblastoma subgroups, and provide an important framework for the development of more refined model systems, and ultimately improved therapeutic strategies.
#21 Pathogenesis of Medulloblastoma: Role of Molecular Genetic Alterations | SpringerLink
https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-94-007-7217-5_9
Medulloblastoma (MB) was first described as a distinct neuropathological entity about a century ago, but it is still responsible for significant morbidity and mortality. […] Over the last decade, we have entered an era where our understanding of the molecular genetics of MB may soon play a role in directing patients management and eventually affecting their prognosis and outcome. […] We discuss the role of inherited genetic syndromes associated with MB such as Gorlin Syndrome. […] We review the development of the normal cerebellum in the context of signaling pathways which, if altered, can lead to MB formation. […] And finally, we will discuss the significance of molecular genetics in the prognosis of MB patients and then summarize the potential areas for further research.
#22 Medulloblastoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Medulloblastoma
Medulloblastomas are usually found in the vicinity of the fourth ventricle, between the brainstem and the cerebellum. Tumors with similar appearance and characteristics originate in other parts of the brain, but they are not identical to medulloblastoma. […] Although medulloblastomas are thought to originate from immature or embryonal cells at their earliest stage of development, the cell of origin depends on the subgroup of medulloblastoma. WNT tumors originate from the lower rhombic lip of the brainstem, while SHH tumors originate from the external granular layer. […] Currently, medulloblastomas are thought to arise from cerebellar stem cells that have been prevented from dividing and differentiating into their normal cell types. This accounts for the histologic variants seen on biopsy. Both perivascular pseudorosette and Homer Wright pseudorosette formations are highly characteristic of medulloblastomas and are seen in up to half of cases. The classic rosette with tumor cells around a central lumen can be seen.
#23 Modelling medulloblastoma pathogenesis and treatment in human cerebellar organoids | bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.14.607977v1.full-text
Faithful genetically engineered in vivo models of medulloblastoma (MB) are currently available only for some molecular subgroups, in keeping with recent studies showing the unique role of human-specific progenitors in the development of G3 and G4 MB subgroups. […] We show the presence of sub compartment-specific cerebellar lineages linked to MB formation, including populations expressing signature genes of G3 and G4 MB cells-of-origin in a 1 month-old CbO. […] Taking into account that MB are neoplasms closely linked to deregulated cerebellar development, the recent identification of the putative cells of origin of G3/G4 subgroups may represent a significant step forward. […] Spatiotemporally restricted mitotic glutamatergic neuron progenitors harbouring photoreceptor (PRC) and unipolar brush cell (UBC) gene signatures were identified as G3 and G4 MB cells of origin respectively by mapping lineage trajectories from MB single cell RNA sequencing (scRNA-Seq) data to human foetal cerebellar development.
#24 Modelling medulloblastoma pathogenesis and treatment in human cerebellar organoids | bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.14.607977v1.full-text
Importantly, immunohistochemical and pseudo-time comparisons of relevant stages of cerebellar development between human and mice showed significantly fewer of these proliferative progenitors in mice, raising the possibility that genetically engineered mouse models may not allow the study of key features of G3/G4 MB, including for example their onset. […] Here, we have generated for the first time a human CbO from expanded potential stem cells (EPSCs) and assessed their suitability to model G3/G4 MB by investigating whether they contain their cell-of-origin at stages of differentiation comparable to foetal cerebellar development as assessed by dating at single cell transcriptome and DNA methylation level. […] Our data show that the cellular composition of CbO recapitulates the main cell types found during cerebellar development.
#25 Nervous system: Medulloblastoma
https://atlasgeneticsoncology.org/solid-tumor/5065/nervous-system-medulloblastoma
Belongs to the primitive neurectodermal tumours (PNET): highly malignant embryonal tumours of the CNS with predominant neuronal differentiation. […] The most common specific abnormality in medulloblastomas, which is present in approximately 50 % of cases, is isochromosome 17q [i(17q)]. […] Studies on loss of heterozygosity (LOH) have confirmed loss of portions of 17p in 30-45 % of cases. Some studies showed a correlation between LOH for 17p and a poor response to therapy and shortened survival. Mutations of p53 gene located on 17p13 have been found in only 5-10 % of these tumors. […] Expression of PAX5 and PAX6 mRNA was shown in 70 % of medulloblastomas. The precise mechanism by which these genes are involved remains unknown. […] Inactivation of PTCH tumor suppressor gene occurs in a subset of medulloblastomas.
#26 Clinical presentation, diagnosis, and risk stratification of medulloblastoma – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-risk-stratification-of-medulloblastoma/print
Medulloblastomas are the most common malignant brain tumor of childhood and occur in the cerebellum. […] Approximately 5 to 6 percent of medulloblastomas overall, with significant variation by molecular subtype, occur in association with a cancer predisposition syndrome such as nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS), caused by germline mutations in the patched-1 (PTCH1) gene; Li-Fraumeni syndrome, caused by mutations in the tumor protein p53 (TP53) gene; or familial adenomatous polyposis (FAP), caused by inactivating mutations in the adenomatous polyposis coli (APC) gene. Mutations in these genes predispose to the development of medulloblastoma through defects in pathways important in the pathogenesis of both sporadic and inherited tumors.
#27 Exploring the Molecular Complexity of Medulloblastoma: Implications for Diagnosis and Treatment
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/14/2398
Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children. Over the last few decades, significant progress has been made in revealing the key molecular underpinnings of this disease, leading to the identification of distinct molecular subgroups with different clinical outcomes. […] In this review, we provide an update on the molecular landscape of medulloblastoma and treatment strategies. We discuss the four main molecular subgroups (WNT-activated, SHH-activated, and non-WNT/non-SHH groups 3 and 4), highlighting the key genetic alterations and signaling pathways associated with each entity. Furthermore, we explore the emerging role of epigenetic regulation in medulloblastoma and the mechanism of resistance to therapy. […] The landscape of medulloblastoma is changing, and the importance of epigenetic dysregulation is becoming all the more apparent. Epigenetics, or changes in cell function not related to DNA sequences, is known to play a critical role in cancer development and progression, but only more recently has its importance become known in pediatric brain tumors. In medulloblastoma, several epigenetic aberrations have been implicated in the pathogenesis of the disease, predominantly in the form of DNA methylation and histone modification.
#28 Exploring the Molecular Complexity of Medulloblastoma: Implications for Diagnosis and Treatment
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/14/2398
It has been postulated that each subgroup has different alterations that drive tumorigenesis, with epigenetic changes occurring across all subgroups. In fact, more than 30% of medulloblastoma samples contain modifications of genes that encode epigenetic regulators, and while some of these overlap, each epigenetic signature is unique, providing insight into the drivers of each disease subgroup. […] DNA methylation has been implicated in several tumors, including medulloblastoma. The most common form of this is within the context of CpG islands, which are frequently found near the promoter region of genes. Methylation of these islands results in permanent gene silencing with the possibility of silencing multiple genes with a single change. […] Several tumor suppressor genes have been shown to be inactivated through hypermethylation of CpG islands. RASSF1A is a tumor suppressor gene located on chromosome 3 that has been shown to be almost ubiquitously hypermethylated in medulloblastoma cell lines and primary tumors.
#29 Exploring the Molecular Complexity of Medulloblastoma: Implications for Diagnosis and Treatment
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/14/2398
The hypermethylation results in irreversible biallelic inactivation of the RASSF1A gene, contributing to tumorigenesis. […] The methylation profiles are so profound that they have been used to further stratify the previously designated subgroups into both molecularly and clinically distinct entities as outlined by the 2021 WHO classification system. […] Treatment resistance in medulloblastoma presents an ongoing challenge despite the increasing molecular understanding of medulloblastoma subtypes and oncogenic drivers. Approximately 30% of patients will relapse under the current standard of care, entailing an almost universally lethal prognosis. […] Recently, efforts have been made to identify transcriptional, genetic, and epigenetic drivers of treatment resistance in the current standard treatment.
#30 Medulloblastoma Pathogenesis [Neurosurgery Education Wiki]
https://neurosurgery.education/wiki/doku.php?id=medulloblastoma_pathogenesis
A study revealed that Notch pathway activation played a key role in the formation of stem-like cells in MB and had valuable meaning for further investigation of targeted therapies. […] Combined activation of the Shh/Ptc and IGF signaling pathways is an important mechanism in MB pathogenesis. […] Activation of the Sonic hedgehog (Shh)/Patched signaling pathway in the postnatal cerebellum is sufficient to induce medulloblastoma in mice. Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway by insulin-like growth factor-II, inactivation of the p53 tumor suppressor protein, loss of DNA damage repair mechanisms, and ectopic expression of Myc oncoproteins cooperate with Shh/Patched signaling to enhance tumor formation in mice. Ectopic expression of alpha and beta interferons in the developing brain also induces Shh-mediated medulloblastoma formation, suggesting a possible role for antiviral response in the genesis of medulloblastoma.
#31 Medulloblastoma: From Molecular Pathology to Therapy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3222918/
Although APC is the only gene of the Wnt pathway associated with inherited predisposition to medulloblastoma, to date, mutations of APC, axin and -catenin have been associated in sporadic medulloblastoma. […] Despite the fact that many medulloblastomas show identical histologic features, they respond differently to surgery, radiation, and chemotherapy. […] These differential responses may be ascribed to the involvement of other molecular pathways leading to a growth deregulation and to the promotion of invasion and metastasis. […] The molecular and biological analyses of medulloblastoma have identified new markers that could be potentially used for risk stratification and clinical trials. […] The expression of several growth factor receptors has been linked to both good and poor prognosis: TrkC, the neurotrophin-3 receptor, for instance, has been found to be associated with favorable prognosis.
#32 Medulloblastoma: From Molecular Pathology to Therapy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3222918/
In fact, the biological actions of TrkC activation affect medulloblastoma outcome by inhibiting tumor growth through the promotion of apoptosis. […] The expression of downstream effectors of growth factor receptors, such as Ras/mitogen-activated protein kinase and the transcription factor c-myc, has also been correlated with poor prognosis. […] Several lines of evidence suggest an association between the occurrence of medulloblastoma and the human neurotropic polyomavirus JC (JCV). […] The oncogenic properties of JCV T antigen result, at least in part, from its ability to bind and inactivate tumor suppressor and cell cycle regulatory proteins, such as p53 and the pRb family of proteins. […] The role of pRb and pRb2/p130 in tumor suppression is less clear than that of pRb/p105, but there are several reports of pRb2/p130-inactivating mutations identified in human cancers.
#33 The Roles of miRNAs in Medulloblastoma: A Systematic Review
https://www.jcpjournal.org/journal/view.html?uid=808&vmd=Full
Medulloblastoma is considered one of the most threatening malignant brain tumors with an extremely high mortality rate in children. In the medulloblastoma, there are several genes and mutations found to work in an unregulated manner that works together to push the cells into a cancerous state. […] With the discovery of non-coding RNAs such as microRNAs (miRNAs), it has been shown that a different layer of gene regulations may be disrupted which would cause cancer. […] The expression of miRNAs in medulloblastoma shows that some of these non-coding RNAs are overexpressed (OncomiRs) which help cells to proliferate and keep their stemness features. On the other hand, there are other forms of these miRNAs which normally inhibit cell proliferation and promote cell differentiation (tumor suppressor). These are down-regulated during cancer progression.
#34 The Roles of miRNAs in Medulloblastoma: A Systematic Review
https://www.jcpjournal.org/journal/view.html?uid=808&vmd=Full
Based on the mutations of the genes, there are four distinct molecularly classes of medulloblastoma which can be specified in classes of WNT, SHH, Group 3 and Group 4. […] Furthermore, several protein-coding genes mutation and expression modification are seen in medulloblastoma patients that act as medulloblastoma pathogenesis. […] There are other existing mechanisms that control gene expressions, such as, noncoding RNAs like microRNAs (miRNAs) and lncRNAs, DNA methylation and histone modifications. Any dysregulation in these mechanisms leads to medulloblastoma and its progression. […] The miR-17 to 92 role in the pathogenesis of human cancer has been shown in Burkitts lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, mantle cell lymphoma, follicular lymphoma, and several other solid tumors such as small cell lung cancer in which frequent amplification and overexpression occur in its locus on 13q31.
#35 The Roles of miRNAs in Medulloblastoma: A Systematic Review
https://www.jcpjournal.org/journal/view.html?uid=808&vmd=Full
Several other studies address the role of miR-17 to 92 in medulloblastoma tumorigenesis when cerebellar granule neuron progenitors (GNPs) fail to undergo cell differentiation, medulloblastoma occurs. […] The fact that one of the key components in the determination of cell differentiation is miRNA, therefore, the possible role of this noncoding RNA cannot be neglected in the progression of tumorigenesis of medulloblastoma. […] The aberrant expression of miR-218 is also linked to many types of cancers, such as oral squamous carcinoma, Nasopharyngeal carcinoma, bladder cancer, breast cancer, and medulloblastoma. […] The mechanisms by which miRNAs show their association with tumorigenesis provide the meaningful idea that miRNAs are a suitable subject for future medical treatment of medulloblastoma therapy.
#36 Metabolic mechanisms of medulloblastoma metastasis | Nature Reviews Cancer
https://www.nature.com/articles/s41568-021-00391-9
40% of patients with medulloblastoma (MB) will develop metastasis to the leptomeninges (through which the cerebrospinal fluid (CSF) circulates), but the mechanisms facilitating leptomeningeal dissemination (LD) are not clear. […] Martirosian et al. hypothesized that a metabolic mechanism used by neurons and astrocytes during periods of nutrient deprivation and stress might have a role in LD of MB. […] They found that -aminobutyric acid (GABA) metabolism by GABA transaminase (ABAT) increases in MB cells in low nutrient conditions. […] ABAT expression in MB cells was required for LD in an orthotopic xenograft mouse model. […] Overall, this study has elucidated a mechanism similar to one that occurs in neurodevelopment that can promote MB cell survival in CSF and contribute to LD.
#37 Breakthrough Study Reveals New Mechanism Behind Medulloblastoma Spread, Offering Potential Treatment Target – CheckOrphan
https://checkorphan.org/news/new-research-points-out-a-promising-strategy-for-treating-metastatic-medulloblastoma/
Researchers at Baylor College of Medicine, Texas Childrens Hospital, the Hospital for Sick Children in Toronto and collaborating institutions reveal in Nature Cell Biology a strategy that helps medulloblastoma, the most prevalent malignant brain tumor in children, spread and grow on the leptomeninges, the membranes surrounding the brain and spinal cord. […] They discovered a novel line of communication between metastatic medulloblastoma and leptomeningeal fibroblasts that mediates recruitment and reprogramming of the latter to support tumor growth. […] The findings suggest that disrupting this communication offers a potential opportunity to treat this devastating disease. […] We discovered previously unknown interactions in the leptomeninges that facilitate the spread and growth of medulloblastoma, Abeysundara said.
#38 Breakthrough Study Reveals New Mechanism Behind Medulloblastoma Spread, Offering Potential Treatment Target – CheckOrphan
https://checkorphan.org/news/new-research-points-out-a-promising-strategy-for-treating-metastatic-medulloblastoma/
Metastatic medulloblastoma cells secrete a protein called PDGF that recruits leptomeningeal fibroblasts, which are then reprogrammed to become tumor-specific meningeal fibroblasts. […] Reprogramed meningeal fibroblasts are distinct from normal fibroblasts; for instance, they support medulloblastoma growth by secreting BMP4 and BMP7, proteins that enhance tumor colonization and spread. […] We were most excited about the discovery of a novel intercellular communication cascade involving PDGF and BMP signaling, Abeysundara said. […] These findings shed light on how tumor and surrounding cells cooperate to create a supportive environment for leptomeningeal disease. […] Furthermore, their discovery suggested that disrupting the interactions between metastatic tumor cells and the fibroblasts in the local microenvironment could prevent the progression of disease.
#39 Breakthrough Study Reveals New Mechanism Behind Medulloblastoma Spread, Offering Potential Treatment Target – CheckOrphan
https://checkorphan.org/news/new-research-points-out-a-promising-strategy-for-treating-metastatic-medulloblastoma/
Indeed, the team found that blocking the PDGF signal from reaching the fibroblasts using a PDGF-R neutralizing antibody significantly improved survival in animal models. […] This finding supports the idea that targeting tumor-microenvironment communications could be a promising strategy for treating the human condition. […] Our research uncovered a hidden communication network in the brains protective layers that helps medulloblastoma spread. […] This novel discovery shows how tumor cells and non-tumor cells work together to create an environment that supports tumor growth, offering new insights into the complexity of medulloblastoma progression.
#40
https://omim.org/entry/155255
Studying the molecular basis for metastasis in medulloblastoma, MacDonald et al. (2001) obtained expression profiles of 23 primary medulloblastomas clinically designated as either metastatic (M+) or nonmetastatic (M0) and identified 85 genes whose expression differed significantly between classes. […] They found that platelet-derived growth factor receptor-alpha (PDGFRA; 173490) and members of the downstream Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) signal transduction pathway are upregulated in M+ tumors. […] Immunohistochemical validation on an independent set of tumors showed significant overexpression of PDGFRA in M+ tumors compared to M0 tumors. […] Using in vitro assays, they showed that platelet-derived growth factor-alpha (PDGFA; 173430) enhances medulloblastoma migration and increases phosphorylation of downstream MAP2K1 (176872), MAP2K2 (601263), MAPK1 (176948), and MAPK3 (601795) in a dose-dependent manner.
#41
https://omim.org/entry/155255
MacDonald et al. (2001) suggested that inhibitors of PDGFRA and RAS proteins should be considered as possible novel therapeutic strategies against medulloblastoma. […] Gilbertson and Clifford (2003) stated that the oligonucleotide probe used by MacDonald et al. (2001) to determine PDGFRA expression actually identified PDGFRB (173410), and therefore called into question whether PDGFRA or PDGFRB is regulated in invasive forms of medulloblastoma. […] Gilbertson and Clifford (2003) presented data confirming that PDGFRB is preferentially expressed in metastatic medulloblastoma and suggested that it may prove useful as a prognostic marker and as a therapeutic target for the disease. […] Pomeroy et al. (2002) approached the problems of CNS tumor classification by developing a system based on DNA microarray gene expression data derived from 99 patient samples.
#42 Potential New Strategy for Blocking Cancer Cell Growth in Medulloblastoma Revealed
https://www.genengnews.com/news/potential-new-strategy-for-blocking-cancer-cell-growth-in-medulloblastoma-revealed/
Medulloblastoma is a central nervous system tumor that is fast-growing and often spreads to other parts of the brain and spinal cord. […] New preclinical research in human tissue samples, human cell lines, and mice demonstrates a new strategy to starving tumor cells of energy to prevent further growth. […] „Deregulation of chromatin modifiers plays an essential role in the pathogenesis of medulloblastoma, the most common pediatric malignant brain tumor,” wrote the researchers. […] „Despite our growing knowledge of the molecular differences between these subgroups, current options are surgery together with radiotherapy and/or chemotherapy for all patients. We desperately need to understand the key molecular events driving tumor growth in each subgroup to design new, less toxic, targeted treatments.”
#43 Potential New Strategy for Blocking Cancer Cell Growth in Medulloblastoma Revealed
https://www.genengnews.com/news/potential-new-strategy-for-blocking-cancer-cell-growth-in-medulloblastoma-revealed/
„G4 medulloblastoma is the least understood of all subgroups, despite being the most common and associated with poor prognosis. We have identified a novel way that this type of medulloblastoma is able to adapt its metabolism and grow uncontrollably.” […] „Epigenetic changes can contribute to the development of medulloblastoma.” […] „The current study reveals that high levels of BMI1 enable the cancer cells to adapt their metabolism and grow at a rapid rate.”
#44 Exploring the Molecular Complexity of Medulloblastoma: Implications for Diagnosis and Treatment
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/14/2398
The inability to eradicate cancer stem cells (CSCs) with the current standard treatment regimens allows for tumor recurrence, resulting in a tumor cell population of the same molecular subgroup but often enriched in TP3-pathway- and apoptosis-related gene alterations, resulting in therapy resistance. […] Although largely quiescent pretreatment, they proliferate rapidly upon RT and/or chemotherapy, at least in part through activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway, thereby driving tumor recurrence. […] With different progenitor cells giving rise to medulloblastoma subgroups, different CSC populations could correlate with the distinct relapse rates and patterns.
#45 Differentiation Therapy a Promising Treatment for Medulloblastoma, Fox Chase Cancer Center Researchers Show | Fox Chase Cancer Center – Philadelphia PA
https://www.foxchase.org/news/2024-08-12-differentiation-therapy-a-promising-treatment-for-medulloblastoma-fox-chase-cancer-center-researchers-show
Differentiation therapy is a relatively new approach to treating cancer that works by normalizing cancer cells. […] Differentiation therapy can coax cancer cells to revert to normal or nearly normal cells without damaging normal cells. […] They also showed the mechanism through which thyroid hormone signaling regulates medulloblastoma growth. […] In a previous study, the researchers found that medulloblastoma tumor cells can undergo differentiation, after which they lose their capacity for growth. These findings suggested that medulloblastoma could be treated by inducing tumor cell differentiation. […] While differentiation therapy is now commonly used to treat acute promyelocytic leukemia, its mechanism is still not understood in most tumor types. Yang noted that medulloblastoma is a perfect model for studying differentiation therapy in solid tumors, because tumors are fairly uniform, with homogeneous cell types and differentiation status. […] We are pretty confident we will be able to figure out the mechanism for tumor cell differentiation in medulloblastoma and glioblastoma, he said.