szlak TGF-β
Szlak TGF-β (transformującego czynnika wzrostu beta) stanowi kluczowy system sygnalizacji komórkowej zaangażowany w regulację wielu procesów fizjologicznych, w tym proliferacji komórek, różnicowania, migracji, apoptozy oraz odpowiedzi immunologicznej. W skład rodziny TGF-β wchodzą trzy główne izoformy: TGF-β1, TGF-β2 i TGF-β3, które działają poprzez wiązanie się z receptorami typu I i II o aktywności kinazy serynowo-treoninowej.
Kaskada sygnałowa rozpoczyna się od wiązania ligandu TGF-β z receptorem typu II, co prowadzi do rekrutacji i fosforylacji receptora typu I. Aktywowany receptor typu I fosforyluje białka SMAD (głównie SMAD2 i SMAD3), które następnie tworzą kompleks z białkiem SMAD4. Kompleks ten przemieszcza się do jądra komórkowego, gdzie reguluje ekspresję genów docelowych. Poza szlakiem zależnym od białek SMAD, TGF-β może również aktywować szlaki niezależne od SMAD, takie jak szlaki MAPK, PI3K/AKT czy Rho GTPaz.
Dysregulacja szlaku TGF-β jest związana z wieloma stanami patologicznymi, w tym z procesami nowotworowymi, włóknieniem tkanek oraz chorobami autoimmunologicznymi. W początkowych stadiach karcynogenezy TGF-β działa jako supresor nowotworowy, hamując proliferację komórek, natomiast w zaawansowanych stadiach nowotworu może promować progresję guza poprzez stymulację angiogenezy, immunosupresję oraz przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Z tego względu, modulacja szlaku TGF-β stanowi obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu wielu chorób.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Rak jajnika – Patofizjologia i mechanizm
Rak jajnika charakteryzuje się heterogenicznością i złożoną patogenezą, co utrudnia jednoznaczne wyjaśnienie mechanizmów jego powstawania. Obecny dualistyczny model dzieli nowotwory na Typ I (wolno rosnące, genetycznie stabilne, często ograniczone do jajnika, np. raki surowicze niskiego stopnia, śluzowe, endometrioidalne, jasnokomórkowe) oraz Typ II (szybko rosnące, agresywne, z mutacjami TP53, np. surowiczy rak wysokiego stopnia złośliwości – HGSOC). Kluczowym odkryciem jest pochodzenie wielu raków surowiczych wysokiego stopnia z nabłonka strzępków jajowodu, co potwierdzają zmiany typu STIC u kobiet z mutacjami BRCA1/2. Mutacje TP53 (w eksonach 5-10, kodony R273C/H/L) występują niemal we wszystkich HGSOC, a mutacje BRCA1/2, PIK3CA i KRAS wpływają na różne podtypy raka jajnika. Zaburzenia w szlakach sygnałowych TGF-β, Hippo i Wnt oraz defekty w naprawie DNA (szlak rekombinacji homologicznej) odgrywają istotną rolę w progresji i oporności na leczenie.
E-kadheryna, endometrioza, fibroblasty związane z rakiem, guz graniczny, inhibitor BCL2, inhibitor PARP, komórka macierzysta raka, metylacja DNA, mikrośrodowisko guza, modyfikacja histonów, mutacja BRCA, mutacja genu TP53, mutacja KRAS, mutacja PIK3CA, nabłonek jajowodu, naprawa uszkodzeń DNA, oporność na leki, płyn otrzewnowy, profilaktyczna salpingo-ooforektomia, rak endometrioidalny, rak jajnika, rak śluzowy, rak surowiczy, rekombinacja homologiczna, salpingo-ooforektomia, stan zapalny, stres oksydacyjny, szlak Hippo, szlak TGF-β, szlak Wnt, transformacja nowotworowa, transporter ABC - Leksykon chorób i schorzeń
Rak gruczołów łojowych – Patofizjologia i mechanizm
Rak łojowy (sebaceous carcinoma, SC) to rzadki, agresywny nowotwór skóry wywodzący się z gruczołów łojowych, stanowiący 0,2-4,6% wszystkich złośliwych nowotworów skóry, z 5-10% śmiertelnością. Etiopatogeneza obejmuje ekspozycję na promieniowanie UV, immunosupresję (np. po przeszczepach narządów, AIDS), infekcje HPV i HIV oraz tło genetyczne, zwłaszcza zespół Muira-Torre’a (MTS) – wariant zespołu Lyncha z mutacjami w genach naprawy DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Molekularnie wyróżnia się trzy klasy raka łojowego: związany z uszkodzeniem UV, z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) oraz pauci-mutacyjny, co koreluje z lokalizacją i przebiegiem klinicznym. Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w patogenezę to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT/mTOR, Sonic Hedgehog, TGF-β oraz CASPASE-3/YAP, a także ekspresja HER2 i VEGF, co wskazuje na potencjalne cele terapii celowanej. Histopatologicznie rak łojowy wykazuje zróżnicowane wzorce wzrostu i różnicowania, z dominacją wzorca zrazikowego i obecnością komórek bazaloidalnych oraz sebocytów, a immunohistochemicznie cechuje się ekspresją EMA, BerEp4, AR, CK7, Ki-67 (mediana 35%, zakres 5-80%) i p53 (mediana 10%, zakres 0-80%), gdzie ekspresja p53 ≥10% i Ki-67 ≥25% wspierają rozpoznanie.
choroba Bowena, czynnik transformujący wzrostu beta, ekspresja PTEN, ekspresja VEGF, gen p53, gen PTCH1, HPV, immunosupresja, inwazja naczyniowo-limfatyczna, limfangiogeneza, mismatch repair, naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, naprawa niesparowanych zasad DNA, niepolipowaty rak jelita grubego, niestabilność mikrosatelitarna, nowotwór skóry, promieniowanie ultrafioletowe, przerzut odległy, przeszczep narządu, radioterapia głowy i szyi, rak łojowy, receptor androgenowy, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, retinoblastoma, rogowacenie słoneczne, szlak Hedgehog, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak Sonic Hedgehog, szlak sygnałowy, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, zakażenie HPV, zespół Lyncha, zespół Muira-Torre’a, znamię łojowe - Leksykon chorób i schorzeń
Kraniosynostoza – Patofizjologia i mechanizm
Kraniosynostoza to przedwczesne zarastanie szwów czaszkowych, prowadzące do zaburzeń morfologii czaszki i potencjalnych deficytów neurorozwojowych. Etiologia obejmuje mutacje genetyczne, głównie w genach FGFR2 (32% przypadków genetycznych), FGFR3 (25%), TWIST1 (19%) i EFNB1 (7%), z dominującym mechanizmem gain-of-function w receptorach FGFR, co skutkuje nadmierną aktywacją szlaku FGF/FGFR i ekspresją RUNX2, prowadzącą do przedwczesnego różnicowania osteoblastów i zamknięcia szwów. Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w patogenezę to FGF/FGFR, TGF-β (szczególnie TGF-β2 indukujący zamknięcie szwu przez fosforylację Erk1/2), Wnt oraz Hedgehog. Utrata mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) szwu, nadmierna autofagia oraz zaburzenia mechanotransdukcji przez rzęskę pierwotną również odgrywają istotną rolę. Czynniki środowiskowe, takie jak zaawansowany wiek rodziców, palenie matki (15 papierosów/dzień), zapłodnienie in vitro, leki (kwas walproinowy, nitrofurantoina, sertralina), ograniczenia przestrzeni wewnątrzmacicznej oraz choroby metaboliczne (krzywica, hiperkalcemia) mogą modulować penetrację i ekspresję fenotypu.
autofagia, ciśnienie wewnątrzczaszkowe, dziedziczenie autosomalnie dominujące, hiperkalcemia, interakcja gen-środowisko, komórka grzebienia nerwowego, kostnienie śródchrzęstne, kraniosynostoza strzałkowa, kraniosynostoza wtórna, mezenchymalna komórka macierzysta, mutacja gain-of-function, ośrodek kostnienia, receptor czynnika wzrostu fibroblastów, szlak Hedgehog, szlak TGF-β, szlak Wnt, transformujący czynnik wzrostu, zaburzenie neurorozwojowe, zespół Aperta - Leksykon chorób i schorzeń
Rak wątrobowokomórkowy – Patofizjologia i mechanizm
Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi 75-85% pierwotnych nowotworów wątroby i jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów nowotworowych na świecie. Etiologia HCC jest wieloczynnikowa, z dominującą rolą przewlekłych zakażeń HBV (54% przypadków) i HCV (31%), marskości wątroby (80-90% przypadków) oraz czynników takich jak alkohol, aflatoksyna B1, NAFLD i NASH. Patogeneza obejmuje akumulację mutacji somatycznych, m.in. w genie TERT (54-60%), TP53 (18-50%) i CTNNB1 (18-40%), prowadzących do niestabilności genomowej i zaburzeń epigenetycznych (metylacja DNA, modyfikacje histonów, dysregulacja miRNA/lncRNA). Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój HCC to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT oraz TGF-β, które regulują proliferację, apoptozę, inwazyjność i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). HBV indukuje HCC także bez marskości poprzez integrację DNA wirusa i działanie białka HBx, natomiast HCV sprzyja nowotworzeniu głównie w kontekście marskości, poprzez przewlekłe zapalenie i stres oksydacyjny.
aflatoksyna B1, apoptoza, autofagia, czynnik indukowany hipoksją, dysbioza jelitowa, ferroptoza, hepatokarcynogeneza, hipoksja, immunoterapia, inhibitor punktów kontrolnych immunologicznych, komórki gwiaździste wątroby, komórki macierzyste nowotworowe, marskość wątroby, metylacja DNA, mikrobiota jelitowa, modyfikacja histonów, mutacja CTNNB1, mutacja TP53, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, niestabilność genomowa, odwrotna transkryptaza telomerazy, peroksydacja lipidów, programowana śmierć komórki, promotor TERT, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, rak wątrobowokomórkowy, reaktywne formy tlenu, remodelowanie chromatyny, retikulum endoplazmatyczne, stłuszczeniowe zapalenie wątroby, stres oksydacyjny, szlak JAK-STAT, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, zwłóknienie, zwłóknienie wątroby - Leksykon chorób i schorzeń
Glejak wielopostaciowy – Patofizjologia i mechanizm
Glioblastoma (GBM) to wysoce złośliwy nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzujący się agresywnym przebiegiem, wysoką heterogennością molekularną oraz złym rokowaniem pomimo stosowania wielomodalnego leczenia. Kluczowe mutacje genetyczne obejmują mutacje promotora TERT, delecję PTEN, amplifikację EGFR (obecną w 40% pierwotnych GBM), mutacje ATRX, TP53 oraz IDH1 (częste w wtórnych GBM). W patogenezie GBM istotną rolę odgrywają zaburzenia w szlakach sygnałowych RTK, TP53 i RB, a także nadaktywacja szlaków PI3K/Akt/mTOR i Ras/Raf/MAPK, które wpływają na proliferację, migrację, angiogenezę i unikanie apoptozy. Dodatkowo, mikrośrodowisko guza (TME) i metabolizm aminokwasów, zwłaszcza w warunkach hipoksji, modulują progresję nowotworu i odpowiedź immunologiczną. Immunosupresja związana z GBM, m.in. poprzez cząsteczki punktów kontrolnych CTLA4, PD1 i IDO, stanowi wyzwanie terapeutyczne, a metabolity tryptofanu hamują funkcję limfocytów T, sprzyjając wzrostowi guza.
amplifikacja EGFR, angiogeneza, apoptoza, astrocyty, CTLA4, cykl komórkowy, czynniki wzrostu, dehydrogenaza izocytrynianowa, gen PTEN, geny supresorowe nowotworów, glioblastoma, inhibitory kinazy tyrozynowej, kanały chlorkowe, kinazy zależne od cyklin, komórki macierzyste nowotworowe, MGMT, mutacja IDH, naprawa DNA, niestabilność genetyczna, promotor TERT, proto-onkogeny, receptor EGFR, strefa podkomorowa, szlak MAPK, szlak NF-κB, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak Rb, szlak RTK, szlak TGF-β, szlak TP53, szlak Wnt, temozolomid, zegar biologiczny - Leksykon chorób i schorzeń
Zespół mielodysplastyczny – Patofizjologia i mechanizm
Zespół mielodysplastyczny (MDS) to heterogenna grupa klonalnych zaburzeń hematopoezy charakteryzująca się nieefektywną produkcją komórek krwi, dysplazją w co najmniej jednej linii komórkowej oraz różnym stopniem cytopenii. Patogeneza MDS opiera się na wieloetapowym nabywaniu mutacji somatycznych, które dotyczą kluczowych szlaków molekularnych, takich jak spliceosom RNA, regulacja epigenomu (mutacje w genach DNMT3A, TET2, ASXL1, EZH2), czynniki transkrypcyjne (RUNX1, TP53), naprawa DNA oraz sygnalizacja czynników wzrostu (NRAS, JAK2). Zaburzenia cytogenetyczne występują u ponad 80% pacjentów, a najczęstsze mutacje somatyczne dotyczą genów TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A, SRSF2, RUNX1, TP53 i innych, obecnych u 80-90% chorych. Proces chorobowy przebiega od bezobjawowej hematopoezy klonalnej (CHIP) do jawnego MDS, z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) przy przekroczeniu 20-30% mieloblastów w szpiku. Wczesne stadia MDS cechuje zwiększona apoptoza komórek progenitorowych, szczególnie erytroidalna, co odpowiada za ciężką niedokrwistość, natomiast późniejsze etapy charakteryzują się proliferacją klonalną i supresją prawidłowej hematopoezy.
aberracja chromosomowa, anemia aplastyczna, apoptoza, biopsja szpiku kostnego, choroba Behçeta, choroba Crohna, cytopenia, czynnik transkrypcyjny, ewolucja klonalna, globulina antytymocytowa, hematopoeza klonalna, komórki macierzyste hematopoezy, komórki NK, krwiotwórcza komórka macierzysta, metylacja DNA, metylacja promotorów, modyfikacja histonów, mutacja somatyczna, naprawa DNA, ostra białaczka szpikowa, programowana śmierć komórki, reumatoidalne zapalenie stawów, sekwencjonowanie następnej generacji, sygnalizacja zapalna, szlak TGF-β, telomeraza, transformujący czynnik wzrostu β, trisomia 8, zapalenie naczyń, zespół mielodysplastyczny - Leksykon chorób i schorzeń
Rak jelita grubego – Patofizjologia i mechanizm
Rak jelita grubego (RJG) jest nowotworem o złożonej patogenezie, obejmującej trzy główne szlaki molekularne: niestabilność chromosomową (CIN, ~70% przypadków), niestabilność mikrosatelitarną (MSI, ~15%) oraz fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP). Klasyczny model Vogelsteina opisuje progresję od prawidłowej błony śluzowej przez gruczolaka do inwazyjnego raka, z mutacją w genie APC inicjującą niestabilność chromosomową i akumulacją mutacji onkogenów (np. KRAS w 30-50% przypadków) oraz inaktywacją genów supresorowych (TP53 w 50-75%). Szlak MSI wiąże się z defektem naprawy niesparowanych zasad DNA (MMR), często spowodowanym hipermetylacją MLH1 lub mutacjami dziedzicznymi (zespół Lyncha). Szlak CIMP charakteryzuje się hipermetylacją promotorów genów supresorowych i koreluje z mutacjami BRAF V600E oraz lokalizacją w okrężnicy proksymalnej. Alternatywny szlak serrated obejmuje polipy hiperplastyczne i mutacje BRAF, prowadząc do epigenetycznego wyciszenia genów naprawy DNA. Kluczowe szlaki sygnalizacyjne zaangażowane w RJG to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT/mTOR, Ras/Raf/MEK/MAPK/ERK oraz TGF-β, które regulują proliferację, apoptozę, różnicowanie i migrację komórek nowotworowych. Zmiany epigenetyczne, w tym dysregulacja mikroRNA (np. obniżenie miRNA-143 w 88% przypadków), odgrywają istotną rolę w progresji choroby.
aberracja chromosomowa, beta-katenina, białko morfogenetyczne kości, dysbioza, fenotyp metylatora wysp CpG, gen APC, gen TP53, hipermetylacja promotora, karcynogeneza, komórka macierzysta nowotworu, komórka nowotworowa, mikrobiom jelitowy, mikroRNA, mutacja BRAF, naprawa niesparowanych zasad DNA, niestabilność chromosomowa, niestabilność mikrosatelitarna, polip gruczolakowy, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, rak jelita grubego, sekwencja gruczolak-rak, szlak Ras/Raf/MEK/ERK, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, zapalna choroba jelit, zespół Lyncha, zmiana epigenetyczna - Leksykon chorób i schorzeń
Nefropatia cukrzycowa – Patofizjologia i mechanizm
Nefropatia cukrzycowa, będąca główną przyczyną przewlekłej choroby nerek i schyłkowej niewydolności nerek, dotyka 20-40% pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2. Patogeneza obejmuje złożone interakcje czynników metabolicznych (hiperglikemia, stres oksydacyjny, AGEs), hemodynamicznych (hiperfiltracja kłębuszkowa, aktywacja RAAS, nadciśnienie), zapalnych i genetycznych. Hiperglikemia inicjuje uszkodzenia poprzez szlaki poliolowy, PKC, AGEs-RAGE oraz stres oksydacyjny, prowadząc do pogrubienia błony podstawnej kłębuszków, rozrostu mezangium, uszkodzenia podocytów i włóknienia śródmiąższowego. Charakterystyczne zmiany morfologiczne obejmują pogrubienie GBM, ekspansję mezangialną, szkliwienie tętniczek oraz utratę i uszkodzenie podocytów, co skutkuje białkomoczem i stopniowym spadkiem eGFR (≤60 ml/min/1,73 m²). Wczesne objawy to mikroalbuminuria (≥30 mg/gCr), a progresja może prowadzić do zespołu nerczycowego i schyłkowej niewydolności nerek.
autofagia, bloker receptora angiotensyny, błona podstawna kłębuszków, cukrzycowa choroba nerek, dysfunkcja mitochondriów, finerenon, hiperfiltracja kłębuszkowa, hiperglikemia, inflamasom NLRP3, inhibitor ACE, końcowy produkt zaawansowanej glikacji, makroalbuminuria, metylacja DNA, mikroalbuminuria, nefropatia cukrzycowa, podocyt, powikłanie mikronaczyniowe, przewlekła choroba nerek, reaktywna forma tlenu, rozrost mezangium, schyłkowa niewydolność nerek, stres oksydacyjny, stwardnienie kłębuszków nerkowych, szlak JAK-STAT, szlak PI3K/AKT, szlak poliolowy, szlak sygnałowy Notch, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, terapia komórkami macierzystymi, transformujący czynnik wzrostu beta, układ dopełniacza, układ renina-angiotensyna-aldosteron, uszkodzenie komórek śródbłonka, włóknienie śródmiąższowe, współczynnik filtracji kłębuszkowej, zespół nerczycowy