naprawa niesparowanych zasad DNA
Naprawa niesparowanych zasad DNA (ang. mismatch repair, MMR) to fundamentalny mechanizm korekcji błędów replikacji, który wykrywa i naprawia nieprawidłowo sparowane zasady azotowe w DNA. System ten rozpoznaje i usuwa błędy powstałe podczas replikacji DNA, kiedy dochodzi do nieprawidłowego włączenia nukleotydów, które nie spełniają reguły komplementarności zasad.
Mechanizm MMR opiera się na białkach MutS, MutL i MutH (u prokariontów) oraz ich homologach u eukariontów (MSH, MLH, PMS). System ten rozpoznaje niesparowanie, identyfikuje nowo zsyntetyzowaną nić DNA (rozpoznając brak metylacji u prokariontów lub obecność nacięć u eukariontów), wycina fragment zawierający błąd, a następnie polimeraza DNA uzupełnia powstałą lukę prawidłowymi nukleotydami.
Dysfunkcje systemu naprawy niesparowanych zasad DNA mają poważne konsekwencje kliniczne. Dziedziczne mutacje w genach kodujących białka MMR prowadzą do zespołu Lyncha (dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego), zwiększającego ryzyko nowotworów jelita grubego oraz innych narządów. Defekty MMR powodują niestabilność mikrosatelitarną (MSI), która jest ważnym biomarkerem diagnostycznym i predykcyjnym w onkologii.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Rak gruczołów łojowych – Patofizjologia i mechanizm
Rak łojowy (sebaceous carcinoma, SC) to rzadki, agresywny nowotwór skóry wywodzący się z gruczołów łojowych, stanowiący 0,2-4,6% wszystkich złośliwych nowotworów skóry, z 5-10% śmiertelnością. Etiopatogeneza obejmuje ekspozycję na promieniowanie UV, immunosupresję (np. po przeszczepach narządów, AIDS), infekcje HPV i HIV oraz tło genetyczne, zwłaszcza zespół Muira-Torre’a (MTS) – wariant zespołu Lyncha z mutacjami w genach naprawy DNA (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Molekularnie wyróżnia się trzy klasy raka łojowego: związany z uszkodzeniem UV, z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) oraz pauci-mutacyjny, co koreluje z lokalizacją i przebiegiem klinicznym. Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w patogenezę to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT/mTOR, Sonic Hedgehog, TGF-β oraz CASPASE-3/YAP, a także ekspresja HER2 i VEGF, co wskazuje na potencjalne cele terapii celowanej. Histopatologicznie rak łojowy wykazuje zróżnicowane wzorce wzrostu i różnicowania, z dominacją wzorca zrazikowego i obecnością komórek bazaloidalnych oraz sebocytów, a immunohistochemicznie cechuje się ekspresją EMA, BerEp4, AR, CK7, Ki-67 (mediana 35%, zakres 5-80%) i p53 (mediana 10%, zakres 0-80%), gdzie ekspresja p53 ≥10% i Ki-67 ≥25% wspierają rozpoznanie.
choroba Bowena, czynnik transformujący wzrostu beta, ekspresja PTEN, ekspresja VEGF, gen p53, gen PTCH1, HPV, immunosupresja, inwazja naczyniowo-limfatyczna, limfangiogeneza, mismatch repair, naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, naprawa niesparowanych zasad DNA, niepolipowaty rak jelita grubego, niestabilność mikrosatelitarna, nowotwór skóry, promieniowanie ultrafioletowe, przerzut odległy, przeszczep narządu, radioterapia głowy i szyi, rak łojowy, receptor androgenowy, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, retinoblastoma, rogowacenie słoneczne, szlak Hedgehog, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak Sonic Hedgehog, szlak sygnałowy, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, zakażenie HPV, zespół Lyncha, zespół Muira-Torre’a, znamię łojowe - Leksykon chorób i schorzeń
Zespół lyncha – Diagnostyka i diagnoza
Zespół Lyncha, czyli dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC), odpowiada za 2-4% przypadków raka jelita grubego i 2-3% raka endometrium. Diagnostyka opiera się na szczegółowym wywiadzie rodzinnym, badaniach przesiewowych guza (MSI, IHC) oraz testach genetycznych ukierunkowanych na mutacje w genach MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Kryteria kliniczne (Amsterdam I i II, zrewidowane Bethesda) oraz modele predykcyjne (PREMM5, MMRpro, MMRpredict) pomagają identyfikować pacjentów z podejrzeniem zespołu. Badania MSI wykazują niestabilność mikrosatelitarną (MSI-H), a IHC pozwala ocenić ekspresję białek MMR; utrata ekspresji MLH1 wymaga dalszej analizy mutacji BRAF V600E i hipermetylacji promotora MLH1 w celu wykluczenia sporadycznych przypadków. Potwierdzenie rozpoznania następuje poprzez badania genetyczne obejmujące sekwencjonowanie i analizę rearanżacji genów MMR.
badanie genetyczne, badanie immunohistochemiczne, biopsja endometrium, dziedziczenie autosomalne dominujące, dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, ekspresja białka, gastroskopia, glejak, histerektomia profilaktyczna, HNPCC, kolonoskopia, marker CA-125, MMR, mutacja BRAF V600E, naprawa niesparowanych zasad DNA, niestabilność mikrosatelitarna, owariektomia, poradnictwo genetyczne, rak endometrium, rak jelita grubego, rak łojowy, rogowiak kolczystokomórkowy, testowanie kaskadowe, ultrasonografia przezpochwowa, zespół Lyncha - Leksykon chorób i schorzeń
Rak jądra – Patofizjologia i mechanizm
Rak jądra, stanowiący około 1% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn, jest najczęstszym guzem litym u mężczyzn w wieku 15-40 lat. Około 90-95% przypadków to nowotwory z komórek germinalnych (TGCT), które rozwijają się z prekursorów GCNIS (Germ Cell Neoplasia In Situ). Kluczową cechą genetyczną jest obecność izochromosomu 12p [i(12p)] w około 80% przypadków, co wiąże się z amplifikacją krótkiego ramienia chromosomu 12 i aneuploidią (triploidalność do tetraploidalności). Patogeneza TGCT jest wieloczynnikowa, obejmująca zaburzenia sygnalizacji androgenowej, KIT-KITLG, DMRT1, TGF-beta i WNT, które prowadzą do opóźnionego dojrzewania gonocytów i rozwoju GCNIS. Epigenetyczne mechanizmy, takie jak niska metylacja DNA i otwarta struktura chromatyny, odgrywają istotną rolę w etiologii i progresji TGCT, a także w ich nadwrażliwości na chemioterapię cisplatyną. Czynniki ryzyka obejmują wnętrostwo (z RR 2,9-6,3), historię rodzinną, niepłodność, dysgenezję gonad oraz ekspozycję na dysruptory endokrynne i inne toksyny środowiskowe.
aberracja chromosomowa, aneuploidia, apoptoza, cykl komórkowy, czynnik epigenetyczny, guz pęcherzyka żółtkowego, izochromosom 12p, kosmówczak, kryptorchizm, metylacja DNA, naprawa niesparowanych zasad DNA, naprawa przez wycinanie nukleotydów, niestabilność mikrosatelitarna, orchidopeksja, potworniak, rak in situ jądra, rak jądra, rak zarodkowy, seminoma, spodziectwo, struktura chromatyny, sygnalizacja androgenowa, szlak Wnt, transformacja nowotworowa, wnętrostwo, zespół dysgenezji jąder - Leksykon chorób i schorzeń
Rak jelita grubego – Patofizjologia i mechanizm
Rak jelita grubego (RJG) jest nowotworem o złożonej patogenezie, obejmującej trzy główne szlaki molekularne: niestabilność chromosomową (CIN, ~70% przypadków), niestabilność mikrosatelitarną (MSI, ~15%) oraz fenotyp metylatora wysp CpG (CIMP). Klasyczny model Vogelsteina opisuje progresję od prawidłowej błony śluzowej przez gruczolaka do inwazyjnego raka, z mutacją w genie APC inicjującą niestabilność chromosomową i akumulacją mutacji onkogenów (np. KRAS w 30-50% przypadków) oraz inaktywacją genów supresorowych (TP53 w 50-75%). Szlak MSI wiąże się z defektem naprawy niesparowanych zasad DNA (MMR), często spowodowanym hipermetylacją MLH1 lub mutacjami dziedzicznymi (zespół Lyncha). Szlak CIMP charakteryzuje się hipermetylacją promotorów genów supresorowych i koreluje z mutacjami BRAF V600E oraz lokalizacją w okrężnicy proksymalnej. Alternatywny szlak serrated obejmuje polipy hiperplastyczne i mutacje BRAF, prowadząc do epigenetycznego wyciszenia genów naprawy DNA. Kluczowe szlaki sygnalizacyjne zaangażowane w RJG to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT/mTOR, Ras/Raf/MEK/MAPK/ERK oraz TGF-β, które regulują proliferację, apoptozę, różnicowanie i migrację komórek nowotworowych. Zmiany epigenetyczne, w tym dysregulacja mikroRNA (np. obniżenie miRNA-143 w 88% przypadków), odgrywają istotną rolę w progresji choroby.
aberracja chromosomowa, beta-katenina, białko morfogenetyczne kości, dysbioza, fenotyp metylatora wysp CpG, gen APC, gen TP53, hipermetylacja promotora, karcynogeneza, komórka macierzysta nowotworu, komórka nowotworowa, mikrobiom jelitowy, mikroRNA, mutacja BRAF, naprawa niesparowanych zasad DNA, niestabilność chromosomowa, niestabilność mikrosatelitarna, polip gruczolakowy, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, rak jelita grubego, sekwencja gruczolak-rak, szlak Ras/Raf/MEK/ERK, szlak TGF-β, szlak Wnt/β-katenina, zapalna choroba jelit, zespół Lyncha, zmiana epigenetyczna