Zespół mielodysplastyczny – Patofizjologia i mechanizm

Zespół mielodysplastyczny
Patofizjologia i mechanizm

Zespół mielodysplastyczny (MDS) to heterogenna grupa klonalnych zaburzeń hematopoezy charakteryzująca się nieefektywną produkcją komórek krwi, dysplazją w co najmniej jednej linii komórkowej oraz różnym stopniem cytopenii. Patogeneza MDS opiera się na wieloetapowym nabywaniu mutacji somatycznych, które dotyczą kluczowych szlaków molekularnych, takich jak spliceosom RNA, regulacja epigenomu (mutacje w genach DNMT3A, TET2, ASXL1, EZH2), czynniki transkrypcyjne (RUNX1, TP53), naprawa DNA oraz sygnalizacja czynników wzrostu (NRAS, JAK2). Zaburzenia cytogenetyczne występują u ponad 80% pacjentów, a najczęstsze mutacje somatyczne dotyczą genów TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A, SRSF2, RUNX1, TP53 i innych, obecnych u 80-90% chorych. Proces chorobowy przebiega od bezobjawowej hematopoezy klonalnej (CHIP) do jawnego MDS, z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) przy przekroczeniu 20-30% mieloblastów w szpiku. Wczesne stadia MDS cechuje zwiększona apoptoza komórek progenitorowych, szczególnie erytroidalna, co odpowiada za ciężką niedokrwistość, natomiast późniejsze etapy charakteryzują się proliferacją klonalną i supresją prawidłowej hematopoezy.

Patogeneza zespołu mielodysplastycznego (MDS)

Podłoże genetyczne i zaburzenia molekularne
Kluczowe szlaki molekularne w patogenezie MDS
Ewolucja klonalna i progresja choroby
Rola zapalenia i mikrośrodowiska szpiku kostnego
Modele koncepcyjne patogenezy MDS
Niewydolna hematopoeza i apoptoza
Zmiany epigenetyczne w MDS
Czynniki ryzyka i przyczyny MDS
Progresja do ostrej białaczki szpikowej (AML)

Mechanizmy molekularne w patogenezie MDS

Rola mutacji TP53
Zaburzenia chromosomowe w MDS
Zaburzenia aktywności telomerazy
Rola szlaku TGF-β

Rola układu immunologicznego w patogenezie MDS

Dysregulacja odpowiedzi immunologicznej
Rola komórek Th17
Inne mechanizmy immunologiczne

Postępy w rozumieniu patogenezy MDS

Znaczenie kliniczne mutacji w MDS
Różnice molekularne między MDS niskiego i wysokiego ryzyka
Nowsza perspektywa patogenezy MDS

Kompleksowy charakter patogenezy MDS

Kolejne rozdziały

Patogeneza zespołu mielodysplastycznego (MDS)

Zespół mielodysplastyczny (MDS) stanowi heterogenną grupę klonalnych zaburzeń komórek macierzystych hematopoezy, charakteryzujących się nieefektywną hematopoezą, dysplazją w co najmniej jednej linii komórkowej oraz różnym stopniem cytopenii. Patogeneza MDS jest złożona i obejmuje wiele mechanizmów, które przyczyniają się do rozwoju i progresji choroby.¹²³

Podłoże genetyczne i zaburzenia molekularne

U podstaw patogenezy MDS leży wieloetapowy proces nabywania kolejnych mutacji onkogennych. Niestabilność genetyczna/chromosomowa oraz różne mechanizmy molekularne przyczyniają się do patogenezy i rokowania choroby. Zaburzenia genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje genów, zmiany liczby kopii, nieprawidłowa ekspresja genów) są powszechne w MDS.¹²

Badania z wykorzystaniem wysokoprzepustowych technologii genetycznych, takich jak analiza polimorfizmu pojedynczego nukleotydu i technologie sekwencjonowania następnej generacji (NGS), ujawniły nowe zmiany genetyczne i zwiększyły naszą wiedzę na temat patogenezy MDS. Zaburzenia cytogenetyczne występują u ponad 80% pacjentów z MDS, w tym translokacje lub częściej aneuploidia (utrata lub dodanie chromosomu).¹²

Ponad 100 somatycznych mutacji punktowych zostało powiązanych z MDS, z pewnym nakładaniem się z ostrą białaczką szpikową (AML). Najczęstsze zmiany somatyczne obejmują mutacje w genach: TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A, SRSF2, RUNX1, TP53, U2AF1, EZH2, ZRSR2, STAG2, CBL, NRAS, JAK2, SETBP1, IDH1, IDH2 i ETV6. Mutacje te występują u 80-90% pacjentów z MDS.²⁴

Kluczowe szlaki molekularne w patogenezie MDS

MDS jest napędzany przez wieloetapowy proces charakteryzujący się nawracającymi mutacjami wpływającymi na podstawowe szlaki komórkowe, w tym:

Spliceosom RNA – mutacje w komponentach maszynerii spliceosomu RNA zostały odkryte przy użyciu metod sekwencjonowania w zaburzeniach szpikowych i limfoidalnych⁵⁶
Regulatory epigenomu – mutacje wpływające na metylację DNA (DNMT3A, TET2) i modyfikacje histonów (ASXL1, EZH2)⁷⁸
Czynniki transkrypcyjne – mutacje w genach RUNX1, TP53 wpływające na regulację transkrypcji⁵⁹
Odpowiedź na uszkodzenia DNA – zaburzenia w szlakach naprawy DNA¹⁰
Przekazywanie sygnałów czynników wzrostu – mutacje w genach szlaków sygnałowych (NRAS, KRAS, JAK2, CBL, KIT)⁴
Kohezymy – mutacje w genach STAG2, SMC1, SMC3⁴

Zmiany te wpływają na kluczowe procesy komórkowe, prowadząc do niestabilności genomowej, zaburzeń różnicowania komórek i proliferacji.⁴⁸

Ewolucja klonalna i progresja choroby

Patogeneza MDS jest uważana za proces wieloetapowy, w którym sekwencyjne nabywanie mutacji onkogennych napędza ewolucję choroby. Proces ten przebiega od bezobjawowej hematopoezy klonalnej (CH) do hematopoezy klonalnej o nieokreślonym potencjale (CHIP), klonalnej cytopenii o nieznanym znaczeniu, aż do jawnego MDS.¹¹

Zmiany genetyczne, które inicjują MDS, promują samoodnawianie, prowadząc do przewagi proliferacyjnej nad normalnymi krwiotwórczymi komórkami macierzystymi (HSC), czyli ekspansji klonalnej. Mutacje w modyfikatorach epigenetycznych (DTA) pojawiają się wcześnie w ewolucji MDS, sugerując wydarzenia inicjujące, podczas gdy mutacje w czynnikach transkrypcyjnych lub adapterach sygnałowych mogą być raczej późnymi wydarzeniami, które bardziej prawdopodobnie wpływają na proliferację i różnicowanie komórek hematopoetycznych.¹²

Ważnym aspektem jest fakt, że kolejność powstawania mutacji może determinować fenotyp choroby. Pojawienie się wtórnej AML jest związane z nagromadzeniem wielu nowych mutacji w przedziale komórek macierzystych białaczki, ale także w prekursorach szpikowych poza przedziałem HSC, których amplifikacja jest związana ze zwiększoną zdolnością do samoodnawiania.¹²¹³

Rola zapalenia i mikrośrodowiska szpiku kostnego

Zespół mielodysplastyczny od dawna jest kojarzony z ogólnoustrojowymi stanami zapalnymi, a zaburzona sygnalizacja zapalna jest powiązana z patogenezą MDS. Wzajemna zależność między starzeniem się, stanem zapalnym i klonalną hematopoezą o nieokreślonym potencjale (CHIP) jest złożona i prawdopodobnie dwukierunkowa, a zależność przyczynowa między starzeniem zapalnym a CHIP może być kluczowa dla zrozumienia patogenezy MDS.⁶

Od dziesięcioleci obserwuje się zwiększoną częstość występowania MDS w kohortach pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi, w tym zapaleniem naczyń, reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą Crohna, chorobą Behçeta i innymi.⁶

W MDS występuje wzrost sygnalizacji i cząsteczek downstream szlaku TLR, które obejmują IRAK4, TRAF-6 i NF-κB. Szlak TGF-β jest nadmiernie aktywowany, prowadząc do zwiększonego poziomu SMAD2 i SMAD3. W MDS występuje zwiększona ekspresja TLR2 i jego partnerów wiążących TLR4 i TLR6 w komórkach CD34+ szpiku kostnego.¹⁴

U pacjentów z MDS niższego ryzyka ekspresja TLR2 była najwyższa w porównaniu z pacjentami z MDS wysokiego ryzyka i zdrowymi osobami z grupy kontrolnej i korelowała z lepszym ogólnym przeżyciem. Z kolei u pacjentów z wyższym ryzykiem ekspresja TLR6 była najwyższa.¹⁵

Modele koncepcyjne patogenezy MDS

Istnieją różne modele koncepcyjne patogenezy MDS:

Model zapalny przed-klonalny

W jednym z modeli koncepcyjnych, całożyciowa ekspozycja na różne antygeny i czynniki stresowe dla układu odpornościowego stopniowo wytwarza fenotyp prozapalny obserwowany w starzeniu zapalnym. Fenotyp ten wynika z dysregulacji niezmienionych komórek odpornościowych i charakteryzuje się fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem, który jest pełniejszym zbiorem zmian cytokin związanych ze starzeniem.¹⁶

W modelu zapalenia przed-klonalnego, początkowym uszkodzeniem układu odpornościowego nie jest nabycie mutacji w przedziale komórek macierzystych krwiotwórczych, ale raczej bodziec zapalny, który może zwiększyć częstość mutagenezy.¹⁶

Model zapalenia klonalnego

W alternatywnym modelu, określanym jako „klonalne starzenie zapalne”, hematopoeza klonalna pojawia się przed lub niezależnie od starzejącego się środowiska zapalnego, czy to z powodu związanej z wiekiem mutacji związanej z błędem replikacji, predyspozycji zarodkowej, czy też ułatwionej przez uszkodzenie układu odpornościowego lub genotoksyczne. Prozapalne zmutowane klony HSC wytwarzają dysregulowane dojrzałe komórki odpornościowe, które bezpośrednio przyczyniają się do chorób związanych ze starzeniem się w różnych narządach.¹⁷

Niewydolna hematopoeza i apoptoza

Niewydolna hematopoeza jest główną cechą wczesnych zespołów mielodysplastycznych. Jej patofizjologia opiera się na różnorodności mechanizmów wspieranych przez zdarzenia genetyczne, które rozwijają się w starzejących się krwiotwórczych komórkach macierzystych.⁴

We wczesnych stadiach MDS główną przyczyną cytopenii jest zwiększona apoptoza (programowana śmierć komórki). W miarę postępu choroby i przekształcania się jej w białaczkę, dochodzi do dalszych mutacji genów, a proliferacja komórek białaczkowych przytłacza zdrowy szpik.¹⁸

Zwiększona apoptoza hematopoetycznych komórek progenitorowych jest cechą charakterystyczną MDS. Apoptoza erytroidalna jest uważana za jeden z głównych mechanizmów leżących u podstaw ciężkiej niedokrwistości obserwowanej w niedokrwistości opornej (RA) i RA z pierścieniowatymi syderoblastami (RARS).¹⁹

Zmiany epigenetyczne w MDS

Nieprawidłowa metylacja promotorów genów supresorowych nowotworów występuje w MDS. Znaczenie mutacji DNMT3A polega na tym, że HMT jest uważany za jedno z podstawowych metod leczenia MDS i działa poprzez zmianę nieprawidłowej metylacji poprzez hamowanie DNMTs.⁷

Metylodom komórki jest określany przez delikatną równowagę metylacji i demetylacji DNA. Mutacje genów zaangażowanych w ten proces i wzajemne oddziaływanie między tymi genami w zapewnieniu odpowiedniego poziomu metylacji DNA mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania komórki. Staje się to istotne, gdy zaangażowana komórka jest komórką multipotencjalną, jak krwiotwórcza komórka macierzysta, a nieprawidłowe różnicowanie prowadzi do nieprawidłowości w komórkach wielu linii.²⁰

TET2 i DNMTs są jednymi z najczęściej zmutowanych genów w MDS (45% pacjentów z MDS). Środki demetylujące DNA (np. 5-Azacytydyna) są stosowane w leczeniu MDS i AML.²⁰

Czynniki ryzyka i przyczyny MDS

Czynniki ryzyka MDS obejmują:

Wcześniejszą chemioterapię lub radioterapię²¹
Ekspozycję na pewne chemikalia takie jak dym tytoniowy, pestycydy i benzen²¹
Ekspozycję na metale ciężkie takie jak rtęć lub ołów²¹
Wiek – ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem ze względu na nabywanie somatycznych mutacji²²

MDS rozwija się, gdy klonalna mutacja dominuje w szpiku kostnym, tłumiąc zdrowe komórki macierzyste. Mutacja klonalna może wynikać z predyspozycji genetycznych lub z uszkodzenia krwiotwórczej komórki macierzystej spowodowanego ekspozycją na cytotoksyczną chemioterapię, promieniowanie, infekcję wirusową lub genotoksyczne chemikalia (np. benzen).¹⁸

Progresja do ostrej białaczki szpikowej (AML)

Progresja MDS do AML jest dobrym przykładem wieloetapowej teorii karcynogenezy, w której seria mutacji pojawia się w pierwotnie normalnej komórce i przekształca ją w komórkę nowotworową. Jeśli ogólny odsetek mieloblastów w szpiku kostnym przekroczy określoną wartość graniczną (20% dla WHO i 30% dla FAB), stwierdza się transformację do ostrej białaczki szpikowej (AML).²³

Chociaż rozpoznanie transformacji białaczkowej było historycznie ważne, znaczna część zachorowalności i śmiertelności przypisywanej MDS wynika nie z transformacji do AML, ale raczej z cytopenii obserwowanych u wszystkich pacjentów z MDS.²³

Mechanizmy molekularne w patogenezie MDS

Rola mutacji TP53

Gen supresorowy guza TP53 koduje regulator transkrypcji zaangażowany w utrzymanie równowagi między cyklem komórkowym, różnicowaniem i apoptozą. Mutacje w genie TP53 występują u około 8-13% przypadków MDS i są stwierdzane we wczesnym stadium choroby u 20% pacjentów z MDS z del(5q).⁹

Mutacje TP53 zostały wykryte wcześnie przy prezentacji MDS, sugerując pierwotne zdarzenie w manifestacji choroby i były związane z pewnymi zmianami cytogenetycznymi, w tym izolowanym del(5q), -5/5q-, 17p- i złożonymi kariotypami.⁵

Obecność mutacji TP53 powoduje utratę białka supresorowego guza p53 i nadaje oporność na konwencjonalną chemioterapię.²⁴

Zaburzenia chromosomowe w MDS

Nieprawidłowości cytogenetyczne są wykrywane u do 50% przypadków de novo MDS i 80% przypadków związanych z terapią. Zaburzenia chromosomowe są powszechne w MDS i korelują ze złym rokowaniem, szczególnie delecje chromosomu 7/7q.⁵²⁵

Cytogenetycznie pacjenci z MDS lub AML dzielą się na trzy grupy:

Normalny kariotyp¹⁸
Zrównoważona nieprawidłowość chromosomowa powodująca powstawanie fuzyjnych onkogenów¹⁸
Złożone kariotypy (zwykle 3 nieprawidłowości)¹⁸

Niezrównoważone nawracające aberracje, najczęściej -5, 5q-,-7, 7q-, +8, 11q-, 13q- i 20q-, sugerują, że geny w tych regionach odgrywają rolę w patogenezie MDS lub zaburzenia mieloproliferacyjnego (MPD), co opiera się na utracie genów supresorowych guza lub haploinsuficjencji genów niezbędnych do normalnej mielopoezy.²⁶

Zaburzenia aktywności telomerazy

Kolejna warstwa patogenezy MDS obejmuje wzmocnioną aktywność telomerazy w klonalnych komórkach macierzystych. Jest ona kodowana przez gen TERT na chromosomie 5p i jest przejściowo aktywna w normalnych szpikowych komórkach macierzystych, aby umożliwić replikację. Jednakże dysplastyczne komórki macierzyste wykazują wysoką aktywność telomerazy, powodując niekontrolowaną proliferację prowadzącą do nieefektywnej erytropoezy.²⁷

Imetelstat jest niedawno zatwierdzonym środkiem terapeutycznym, który wiąże się i wywiera silne efekty hamujące wobec telomerazy, indukując tym samym apoptozę złośliwych dysplastycznych komórek i umożliwiając odzyskanie hematopoezy szpiku, co prowadzi do wyników klinicznych.²⁷

Rola szlaku TGF-β

Szlak transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β) jest kluczowy dla utrzymania homeostazy hematologicznej poprzez regulację proliferacji i różnicowania szpikowych komórek macierzystych i ich prekursorów. Szlak ten obejmuje złożoną sieć pod wpływem różnych kaskad sygnałowych. Wśród nich SMAD4 i SMAD3 są kluczowymi elementami w transdukcji sygnału z receptorów TGF-β i stanowią potencjalne cele terapeutyczne.²⁷

Luspatercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z receptorami TGF-β, zmniejszając sygnalizację przez SMAD2 i SMAD3, co promuje dojrzewanie i różnicowanie komórek. FDA zatwierdziła Luspatercept do leczenia niedokrwistości u pacjentów z MDS niskiego do pośredniego ryzyka, którzy są zależni od transfuzji i nie zareagowali na czynniki stymulujące erytropoezę.²⁷

Rola układu immunologicznego w patogenezie MDS

Dysregulacja odpowiedzi immunologicznej

Zaangażowanie limfocytów T w patogenezę zespołów mielodysplastycznych jest obecnie dobrze udokumentowane przez odpowiednie odkrycia kliniczne i eksperymentalne. Liczba danych eksperymentalnych podkreśla możliwe zaangażowanie różnych subpopulacji komórek T w patogenezę MDS.²⁸

Potencjalna funkcjonalna rola ekspansji limfocytów została specjalnie określona w badaniu pokazującym, że rozszerzone komórki CD8+ T wybrane przez pacjentów z MDS były w stanie hamować wzrost komórek dysplastycznego klonu niosącego trisomię 8 we współhodowli.²⁹

Treg okazały się upośledzone w swojej funkcji i zasiedlaniu szpiku kostnego we wczesnym stadium MDS, podczas gdy zachowały swoją funkcję i były rozszerzone w późnym stadium choroby. Ustalenia te sugerują, że upośledzenie funkcji supresorowej Treg i transportu szpiku kostnego może być zaangażowane w mechanizmy autoimmunologiczne typowe dla wczesnego stadium MDS. Przeciwnie, zwiększona aktywność Treg obserwowana u pacjentów z wyższym ryzykiem może być wyrazem upośledzenia odporności przeciwnowotworowej, potencjalnie ułatwiając progresję w kierunku bardziej agresywnej choroby.²⁹

Rola komórek Th17

Znacznie ważniejsze jest to, że komórki Th17 okazały się nadmiernie reprezentowane w MDS niskiego ryzyka w porównaniu z MDS wysokiego ryzyka, a ich częstość była odwrotnie skorelowana z częstością Treg.³⁰

Wszystkie te odkrycia laboratoryjne zostały poparte istotnymi doświadczeniami terapeutycznymi, począwszy od dobrze znanej odpowiedzi na globulinę antytymocytową opisaną u znacznej frakcji pacjentów z MDS, która jest również równoległa do specyficznych efektów immunologicznych.³⁰

Inne mechanizmy immunologiczne

Inną możliwością jest to, że układ odpornościowy sprzyja rozwojowi niestabilności genomowej. Mechanizm ten mógłby wyjaśnić wysoką częstość progresji klonalnej u pacjentów z anemią aplastyczną i zmniejszenie progresji białaczkowej wśród osób reagujących na immunosupresyjną terapię (IST).³¹

Wreszcie pozostaje możliwość, że cała odpowiedź komórek T na MDS jest poboczna, a powinniśmy skierować naszą uwagę bardziej na mielosupresję przez komórki NK, które, jak wykazano, są silnie i specyficznie cytotoksyczne dla komórek MDS i być może u niektórych pacjentów (np. osób niereagujących na ATG) odpowiedzialne za mielosupresję i nadzór immunologiczny.³¹

Postępy w rozumieniu patogenezy MDS

Znaczenie kliniczne mutacji w MDS

Znaczenie nawracających mutacji tkwi w ich potencjalnych zastosowaniach klinicznych, szczególnie w prognozie, diagnozie, stratyfikacji ryzyka i odpowiedzi na leczenie. Zrozumienie zmian molekularnych genów istotnych dla MDS będzie kluczem do terapii celowanej i poprawy wyników terapeutycznych.⁷

Mutacje TET2 wydają się być ważnym wydarzeniem w patogenezie i transformacji MDS, ale znaczenie prognostyczne pozostaje niejasne. Mutacje w genie dehydrogenazy izocytrynianowej 1 (IDH1) zostały odkryte u około 70% pacjentów z glejakami poprzez badania asocjacyjne całego genomu.⁷

Mutacje ASXL1 zostały powiązane z gorszym przeżyciem całkowitym (OS). Delecje chromosomu 7/7q są powszechne w MDS i korelują ze złym rokowaniem.⁵

Różnice molekularne między MDS niskiego i wysokiego ryzyka

Grupa wysokiego ryzyka MDS ma typową regulację w górę sygnalizacji interferonu alfa i gamma oraz szlaków zapalnych, czego nie obserwuje się w grupie niskiego ryzyka MDS.³²

Nasze wyniki sugerują, że HMGA1 i jego regulon są nadmiernie aktywowane w grupie wysokiego ryzyka MDS. Nasze badanie gwarantuje, że zmniejszenie ekspresji lub aktywności HMGA1 stanowi ważną opcję strategiczną dla złagodzenia MDS w przyszłych badaniach.³²

Najczęstszą cytogenetyczną nieprawidłowością w MDS niższego ryzyka, del(5q), jest związana z dysregulowanymi szlakami odpowiedzi immunologicznej wrodzonej, ponieważ wiele genów zaangażowanych w sygnalizację odpowiedzi immunologicznej wrodzonej, takich jak DIAPH1, TIFAB, MiR-146a itp., znajduje się w bliskiej odległości od regionu 5q. W MDS wyższego ryzyka dominują komórki T regulatorowe, prowadząc do tłumionego nadzoru immunologicznego, a tym samym progresji choroby.³³

Nowsza perspektywa patogenezy MDS

Wyłaniająca się perspektywa sugeruje, że podstawowy mechanizm MDS może być defektem w jednym lub więcej szlakach zaangażowanych w naprawę uszkodzonego DNA. W MDS zwiększona częstość pęknięć chromosomowych wskazuje na defekty w procesach naprawy DNA.¹⁰

Również podwyższone poziomy 8-oksoguaniny zostały znalezione w DNA znacznej części pacjentów z MDS, wskazując, że szlak naprawy przez wycinanie zasad, który jest zaangażowany w obsługę oksydacyjnych uszkodzeń DNA, może być wadliwy w tych przypadkach.¹⁰

Starzenie się krwiotwórczych komórek macierzystych jest uważane za związane z gromadzeniem się wielu aberracji genetycznych i epigenetycznych, co prowadzi do sugestii, że MDS jest, po części, związany z niezdolnością do odpowiedniego radzenia sobie z uszkodzeniami DNA.¹⁰

Kompleksowy charakter patogenezy MDS

MDS jest heterogenną klonalną chorobą z przyczynami wieloczynnikowymi. Mutacje molekularne w kilku szlakach zostały zidentyfikowane. Prawie 78% pacjentów z MDS nosi co najmniej jedną mutację w jednym genie.⁵

Złożoność kliniczna MDS odzwierciedla różnorodność nieprawidłowości genetycznych i mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw choroby. Pojawiające się genomiczne i molekularne spostrzeżenia ujawniły szerokie spektrum mutacji genetycznych i zmian chromosomowych, które napędzają patogenezę MDS.³⁴

Zmienny obraz kliniczny MDS zazwyczaj nie jest specyficzny. Chociaż nieprawidłowe wyniki rutynowych badań krwi często prowadzą do podejrzenia MDS, diagnoza jest potwierdzana poprzez aspirację szpiku kostnego (morfologia komórkowa i odsetek blastów), biopsję szpiku kostnego (komórkowość i architektura) oraz analizę cytogenetyczną lub genetyczną molekularną.³⁵

Wyzwania związane z leczeniem MDS obejmują nieprawidłowości chromosomowe i/lub molekularne, które mogą powodować zmiany patofizjologiczne wpływające na przebieg choroby, ale także oferują różnorodne cele terapeutyczne.³⁶

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathogenesis of myelodysplastic syndromes: an overview of molecular and non-molecular aspects of the disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4278002/
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a group of clonal disorders arising from hematopoietic stem cells generally characterized by inefficient hematopoiesis, dysplasia in one or more myeloid cell lineages, and variable degrees of cytopenias. […] Genomic/chromosomal instability and various mechanisms contribute to the pathogenesis and prognosis of the disease. High throughput genetic technologies like single nucleotide polymorphism array analysis and next generation sequencing technologies have uncovered novel genetic alterations and increased our knowledge of MDS pathogenesis. […] Genetic defects (chromosomal aberrations, gene mutations, copy-number alterations, abnormal gene expression) are common in MDS. […] Somatic mutations in multipotent stem cells are believed to contribute to MDS pathogenesis, even though no specific defect has been clearly identified. Genomic instability (genetic defects, mutations) increases the propensity to develop AML.
#2 Myelodysplastic Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534126/
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a diverse collection of hematologic neoplasms characterized as a clonal disorder of hematopoietic stem cells, resulting in dysplasia and ineffective hematopoiesis within the bone marrow. […] MDS is a clonal disorder of myeloid stem cells that may occur de novo or secondary to various insults to the bone marrow. […] The mechanism for the development of MDS has been implicated by various genetic and chromosomal abnormalities, which may occur de novo or secondary to 1 of the above etiologies. Cytogenetic abnormalities are seen in more than 80% of patients, including translocations or, more commonly, aneuploidy (loss or gain of a chromosome). […] Over 100 somatic point mutations have been implicated in MDS, and there is some overlap with AML. The most common somatic alterations include mutations in TET2, SF3B1, ASXL1, DNMT3A, SRSF2, RUNX1, TP53, U2AF1, EZH2, ZRSR2, STAG2, CBL, NRAS, JAK2, SETBP1, IDH1, IDH2, and ETV6. […] Somatic mutations have recently proven to be vital in understanding the underlying pathophysiology of MDS. They also have been shown to correlate with survival in some cases. Hundreds of mutations have been implicated in MDS, and a mutation can be found in 80% to 90% of patients.
#3 Myelodysplastic Syndrome (MDS): Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/207347-overview
Myelodysplastic syndrome (MDS) refers to a heterogeneous group of closely related clonal hematopoietic disorders commonly found in the aging population. All are characterized by one or more peripheral blood cytopenias. Bone marrow is usually hypercellular, but rarely, a hypocellular marrow mimicking aplastic anemia may be seen. Bone marrow cells display aberrant morphology and maturation (dysmyelopoiesis), resulting in ineffective blood cell production. […] MDS affects hematopoiesis at the stem cell level, as indicated by cytogenetic abnormalities, molecular mutations, and morphologic and physiologic abnormalities in maturation and differentiation of one or more of the hematopoietic cell lines. […] MDS may involve one, two, or all three myeloid hematopoiesis cell lineageserythrocytic, granulocytic, megakaryocyticdepending on the subtype and stage of the disease. The heterogeneity of MDS reflects the fact that its course involves a series of cytogenetic events. In a subgroup of patients, the acquisition of additional genetic abnormalities results in the transformation of MDS into acute myeloid leukemia (AML). Thus, although MDS is clonal, it is considered a premalignant condition.
#4 Pathophysiology of Myelodysplastic Syndromes
https://www.mdpi.com/2673-6357/2/3/30
Ineffective hematopoiesis is the major characteristic of early myelodysplastic syndromes. Its pathophysiology relies on a diversity of mechanisms supported by genetic events that develop in aging hematopoietic stem cells. […] Recurrent cytogenetic aberrations (5q deletion, deletion or monosomy 7, 20q deletion, trisomy 8), genetic mutations affecting epigenetic regulators (TET2, IDH1/2, DNMT3A, ASXL1, EZH2), splicing factors (SF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2), transcription factors (TP53, RUNX1), signaling adapters (NRAS, KRAS, JAK2, CBL, KIT) and cohesins (STAG2, SMC1, SMC3) and altered gene expression patterns have been linked to MDS and variably associated with MDS subtypes. […] The presence of mutations at low allelic burden without cytopenia or bone marrow dysplasia may precede for several years the onset of myeloid malignancies. Such a clonal hematopoiesis may develop in the context of HSC aging and the inflammatory state of the bone marrow microenvironment. Then, epistatic interactions between two or several genes within a clone and further competition between clones participate in disease initiation and progression.
#5 Pathogenesis of myelodysplastic syndromes: an overview of molecular and non-molecular aspects of the disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4278002/
ASXL1 mutations have been associated with worse OS. […] Deletions of chromosome 7/7q are common in MDS and correlate with poor prognosis. […] Somatic mutations in components of the RNA-splicing machinery were discovered using WE/WGS in myeloid and lymphoid disorders. […] JAK2 mutations have been reported at frequency of 6.2% in 97 MDS patients carrying isolated del(5q). […] RUNX1 mutations have been associated with translocations. […] TP53 mutations were detected early at MDS presentation, suggesting a primary event in the disease manifestation and were associated with certain cytogenetic changes including isolated del(5q), -5/5q-, 17p- and complex karyotypes. […] MDS is a heterogeneous clonal disease with multifactorial causes. Molecular mutations in several pathways have been identified. Almost 78% of MDS patients carry at least one mutation in one gene.
#6 Pathogenesis and inflammaging in myelodysplastic syndrome | Haematologica
https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.284944
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a genetically complex and phenotypically diverse set of clonal hematologic neoplasms that occur with increasing frequency with age. MDS has long been associated with systemic inflammatory conditions and disordered inflammatory signaling is implicated in MDS pathogenesis. […] The interrelationship between ageing, inflammation and clonal CHIP is complex and likely bidirectional with causality between inflammaging and CHIP potentially instrumental to understanding MDS pathogenesis. […] Observations of increased MDS prevalence in cohorts of patients with chronic inflammatory disease, including vasculitis, rheumatoid arthritis, Crohnâs disease, Bechetâs disease and others, have been noted for decades. […] This review seeks to harmonize some of the research on aging, inflammation and MDS pathogenesis by contextualizing the current understanding of inflammaging and the aging hematopoietic system with what is known about the etiology of MDS via its progression from CHIP.
#7 Pathogenesis of myelodysplastic syndromes: an overview of molecular and non-molecular aspects of the disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4278002/
The importance of recurrent mutations resides in their potential clinical applications specifically in prognosis, diagnosis, risk stratification, and treatment response. […] Understanding the molecular alterations of genes relevant to MDS will hold the key of targeted therapy and improvement in therapeutic outcomes. […] Aberrant methylation of TSG promoters is present in MDS. […] The importance of DNMT3A mutations resides in the fact that HMT is considered one of the primary treatments in MDS and acts by altering the aberrant methylation through inhibition of DNMTs. […] TET2 mutations appear to be an important event in the pathogenesis and the transformation of MDS, the prognostic significance remains unclear. […] Mutations in the isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene were discovered in ~70% of patients with gliomas through genome-wide association studies.
#8 Unveiling Myelodysplastic Syndromes: Exploring Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Advances
https://www.mdpi.com/2072-6694/17/3/508
Recent advancements in next-generation sequencing (NGS) have been utilized to gain a deeper insight into the pathogenesis of MDS. This has uncovered recurrent somatic mutations in key genes involved in hematopoiesis, such as GATA1, HOXA9, and KLF1, as well as in genes that regulate the expression of these primary genes by affecting various cellular processes including epigenetic regulation, defective splicing machinery, cellular metabolic adjustments, histone modifications, and signal transduction. […] Another layer of MDS pathogenesis involves abnormal immune function, particularly in the bone marrow microenvironment. In up to 50% of patients with MDS, an increase in proinflammatory cytokines is observed due to the amplification of immune-related genes in myeloid stem and progenitor cells leading to abnormal differentiation and maturation of these cells, contributing to the development of MDS. This finding aligns with the higher prevalence of MDS observed in individuals experiencing chronic immune stimulation.
#9 Pathophysiology of Myelodysplastic Syndromes
https://www.mdpi.com/2673-6357/2/3/30
The tumor suppressor gene TP53 encodes a transcription regulator involved in the maintenance of the balance between cell cycle, differentiation and apoptosis. Mutations in the TP53 gene occur in approximately 8â13% of MDS cases and are found at an early disease stage in 20% of MDS patients with del(5q). […] Taken together, these studies establish that the recurrence and the link to disease stage indicate that genetic events influence the phenotype and outcome of the disease.
#10 Myelodysplastic syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Myelodysplastic_syndrome
Hematopoietic stem cell aging is thought to be associated with the accrual of multiple genetic and epigenetic aberrations leading to the suggestion that MDS is, in part, related to an inability to adequately cope with DNA damage. […] An emerging perspective is that the underlying mechanism of MDS could be a defect in one or more pathways that are involved in repairing damaged DNA. […] In MDS an increased frequency of chromosomal breaks indicates defects in DNA repair processes. […] Also elevated levels of 8-oxoguanine were found in the DNA of a significant proportion of MDS patients, indicating that the base excision repair pathway that is involved in handling oxidative DNA damages may be defective in these cases.
#11 Epidemiology and Pathogenesis of Myelodysplastic Syndrome | Aplastic Anemia and MDS International Foundation (AAMDSIF)
https://www.aamds.org/research-article/epidemiology-and-pathogenesis-myelodysplastic-syndrome
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a clonal disorder characterized by ineffective hematopoiesis and variable cytopenias with a considerable risk of progression to acute myeloid leukemia. […] The sequential accumulation of mutations drives disease evolution from asymptomatic clonal hematopoiesis (CH) to CH of indeterminate potential, clonal cytopenia of unknown significance, to frank MDS. […] The molecular heterogeneity seen in MDS is highly complex and includes mutations of genes involved in splicing machinery, epigenetic regulation, differentiation, and cell signaling. […] Recent advances in the understanding of the molecular landscape of MDS have led to the development of improved risk assessment tools and novel therapies. […] Therapies targeting the underlying pathophysiology will hopefully further expand the armamentarium of MDS therapeutics, bringing us closer to a more individualized therapeutic approach based on the unique molecular profile of each patient and eventually improving the outcomes of patients with MDS. […] We then discuss central aspects of MDS pathophysiology and outline specific strategies targeting hallmarks of MDS pathophysiology, including ongoing clinical trials examining the efficacy of these therapeutic modalities.
#12 Pathophysiology of Myelodysplastic Syndromes
https://www.mdpi.com/2673-6357/2/3/30
The genetic lesions that initiate MDS promote self-renewal, leading to a proliferative advantage over normal HSCs, i.e., clonal expansion. […] Several studies have demonstrated that mutations in the epigenetic modifiers DTA occur early in the evolution of MDS, suggesting initiating events, while mutations in transcription factors or signaling adapters could rather be late events more probably affecting hematopoietic cell proliferation and differentiation. […] Importantly, the order of mutation onset may drive the disease phenotype. […] The emergence of a secondary AML is associated with the accumulation of multiple new mutations within the leukemic stem cell compartment, but also in myeloid progenitors outside the HSC compartment, the amplification of which is related to increased self-renewal capacities.
#13 Unveiling Myelodysplastic Syndromes: Exploring Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Advances
https://www.mdpi.com/2072-6694/17/3/508
MDS is characterized by dysplasia in the myeloid lineage cells. The development of dysplasia in myeloid stem cells primarily involves two factors: the acquisition of somatic driver mutations and a dysfunctional immune system that fails to eliminate the abnormal stem cells. In the majority of MDS cases, no specific cause is identified. However, DNA-damaging events from therapeutic exposure and non-therapeutic toxic substance exposure leading to MDS were noted in a minority of MDS cases. Therapeutic drugs commonly associated with dysplasia include chemotherapy agents such as antimetabolites, alkylating agents, topoisomerase II inhibitors, and radiation. The latency period for these agents varies, ranging from 2 years for topoisomerase II inhibitors to 6.5 years for alkylating agents and radiation. Non-therapeutic toxic substance exposuresâsuch as those experienced by atomic bomb survivors, individuals exposed to chemicals in agriculture and textiles, and veterans exposed to Agent Orangeâalso have variable latency periods.
#14 Role of innate immunological/inflammatory pathways in myelodysplastic syndromes and AML: a narrative review | Experimental Hematology & Oncology | Full Text
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-023-00422-1
Multiple mechanisms operate in the pathogenesis of MDS, including genetic and epigenetic mutations and apoptotic and differentiation abnormalities, but there is increasing recognition of the role of the innate inflammatory microenvironment. […] Understanding the specific immune pathways in the pathogenesis of MDS and how they operate differently in low-risk and high-risk MDS patients is crucial to developing future therapeutics for MDS. […] In MDS, there is increased signalling and downstream molecules of TLR pathway which includes IRAK4, TRAF-6 and NF-. […] TGF- pathway is overactivated leading to increased levels of SMAD2 and SMAD3. […] In MDS, there is an increased expression of TLR2 and its binding partners TLR4 and TLR6 in the bone marrow CD34 cells. […] In lower-risk MDS patients, TLR2 expression was highest compared to high-risk MDS patients and healthy controls, and it correlated with a better overall survival.
#15 Role of innate immunological/inflammatory pathways in myelodysplastic syndromes and AML: a narrative review | Experimental Hematology & Oncology | Full Text
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-023-00422-1
Whereas in higher-risk patients, TLR6 expression was highest. […] In vitro studies demonstrated that TLR2 expression directly correlates with the apoptosis of CD34 cells, mostly occurring in the early stage of MDS due to the increased expression of pro-apoptotic molecules, such as Bax and Bad. […] TLR2 induced CD34+apoptosis is due to upregulation and nuclear translocation of beta arrestin 1, which is significantly elevated in patients with low-risk disease compared to those with higher-risk MDS or healthy controls. […] MYD88 mutations are commonly identified recurring mutations in chronic lymphocytic leukemia (CLL), B-cell lymphoma, and Waldenstroms macroglobulinemia. […] MYD88 RNA levels are higher in MDS patients and is associated with shorter overall survival (OS). […] The blocking of homodimerization of MYD88 in the CD34+cells of lower-risk MDS patients led to a 1.6 to 2-fold increase in erythroid and a 30% increase in the total number of colonies; this effect was not observed in high-risk MDS patients.
#16 Pathogenesis and inflammaging in myelodysplastic syndrome | Haematologica
https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.284944
In one conceptual model, lifelong exposure to various antigens and stressors to the immune system gradually produce the pro-inflammatory phenotype seen in inflammaging. […] This phenotype has been suggested to arise from dysregulation of unmutated immune cells and is characterized by the senescent-associated secretory phenotype, which is a more complete compendium of cytokine changes associated with aging beyond those described in the initial reports on inflammaging. […] In the pre-clonal inflammaging model, the initial insult to the immune system is not the acquisition of a mutation in the HSC compartment, but rather an inflammatory stimulus which could increase the rate of mutagenesis. […] There are multiple hypotheses for how this could arise. One is that the organ tissue senescence and fibrosis seen with aging lead to increased tissue permeability and increased release of damage-associated molecular pathogens (DAMP) from injured tissue and pathogen-associated molecular pathogens (PAMP) from invasive pathogens via weakened external tissue barriers.
#17 Pathogenesis and inflammaging in myelodysplastic syndrome | Haematologica
https://haematologica.org/article/view/haematol.2023.284944
In an alternative model that we have termed âclonal inflammagingâ, clonal hematopoiesis arises prior to, or independent of an aging inflammatory environment, whether from an age-associated mutation related to replication error, germline predisposition, or facilitated by an immune or genotoxic insult. […] The pro-inflammatory mutant HSC clones produce dysregulated mature immune cells which directly contribute to aging-related disease in various organs. […] The emergence of clonal hematopoiesis as either a harbinger or a driver of age-related organ dysfunction and inflammation (i.e., pre-clonal vs. clonal inflammaging) marks the path from normal hematopoietic function to the dysregulated immune response in CHIP and MDS.
#18 Myelodysplastic Syndrome (MDS): Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/207347-overview
MDS develops when a clonal mutation predominates in the bone marrow, suppressing healthy stem cells. The clonal mutation may result from genetic predisposition or from hematopoietic stem cell injury caused by exposure to any of the following: Cytotoxic chemotherapy, Radiation, Viral infection, Genotoxic chemicals (eg, benzene). […] In the early stages of MDS, the main cause of cytopenias is increased apoptosis (programmed cell death). As the disease progresses and converts into leukemia, further gene mutation occurs, and a proliferation of leukemic cells overwhelms the healthy marrow. […] Cytogenetically, patients with MDS or AML fall into three groups: Normal karyotype, Balanced chromosomal abnormality causing the generation of fusion oncogenes, Complex karyotypes (usually 3 abnormalities).
#19 To investigate the role of inflammation in the pathogenesis of Myelodysplastic syndrome (MDS) and to identify the different MDS subtype-specific novel transcripts associated with its progression into Acute Myeloid Leukaemia (AML) | India Science, Technolo
https://www.indiascienceandtechnology.gov.in/research/investigate-role-inflammation-pathogenesis-myelodysplastic-syndrome-mds-and-identify-different-mds
Myelodysplastic syndromes (MDSs) are a pre-malignant, heterogeneous group of hematologic disorders usually with a poor clinical outcome and median overall survival of fewer than 2 years in higher risk subtypes of this disease. […] MDS are clonal stem cell disorders characterized by marrow hypercellularity, peripheral blood cytopenias, chronic anemia, dysplastic marrow changes, and ineffective hematopoiesis, with a high incidence of progression to Acute Myeloid Leukemia(AML). […] Increased apoptosis of hematopoietic progenitors is a hallmark of MDS. […] Erythroid apoptosis is thought to be one of the primary mechanisms underlying the severe anemia observed in the refractory anemia (RA) and RA with ringed sideroblasts (RARS). […] It is believed that the pathogenesis in MDS is associated with epigenetic alteration of blood stem cells resulting in changes in global gene expression.
#20 To investigate the role of inflammation in the pathogenesis of Myelodysplastic syndrome (MDS) and to identify the different MDS subtype-specific novel transcripts associated with its progression into Acute Myeloid Leukaemia (AML) | India Science, Technolo
https://www.indiascienceandtechnology.gov.in/research/investigate-role-inflammation-pathogenesis-myelodysplastic-syndrome-mds-and-identify-different-mds
The methylome of a cell is determined by a fine balance of DNA methylation and demethylation. […] Mutations of genes involved in this process and the cross-talk between these genes in bringing out the adequate levels of DNA methylation are crucial in a cell’s functioning. […] This becomes vital when the cell involved is a multipotent cell-like Hematopoietic Stem Cell, aberrant differentiation, leading to an abnormality in cells of multiple lineages. […] TET2 and DNMTs are among the commonly mutated genes in MDS (45% of MDS patients. […] DNA demethylating agents (e.g. 5-Azacytidine) are used in the treatment of MDS and AML. […] Amongst the ncRNA family, lncRNA and miRNA are the most thoroughly studied. […] LncRNAs represent another class of non-coding regulatory RNAs. […] These ncRNAs are believed to play a crucial role in hematopoiesis, lineage commitment, and epigenetic regulation.
#21 Myelodysplastic syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Myelodysplastic_syndrome
A myelodysplastic syndrome (MDS) is one of a group of cancers in which blood cells in the bone marrow do not mature, and as a result, do not develop into healthy blood cells. […] Risk factors include previous chemotherapy or radiation therapy, exposure to certain chemicals such as tobacco smoke, pesticides, and benzene, and exposure to heavy metals such as mercury or lead. […] Problems with blood cell formation result in some combination of low red blood cell, platelet, and white blood cell counts. […] Some types of MDS cause an increase in the production of immature blood cells (called blasts), in the bone marrow or blood. […] MDS most often develops without an identifiable cause. Risk factors include exposure to an agent known to cause DNA damage, such as radiation, benzene, and certain chemotherapies; other risk factors have been inconsistently reported.
#22 Myelodysplastic Syndrome (MDS) – Hematology and Oncology – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukemias/myelodysplastic-syndrome-mds
Myelodysplastic syndromes are a group of clonal hematopoietic stem cell disorders unified by the presence of distinct mutations of hematopoietic stem cells, most frequently in genes involved in RNA splicing. […] The etiology of myelodysplastic syndrome is unknown. Risk increases with age due to the acquisition of somatic mutations that can promote clonal expansion and dominance of a particular hematopoietic stem cell, and possibly due to exposure to environmental toxins such as benzene, radiation, and chemotherapeutic agents (particularly long or intense regimens and those involving alkylating agents, hydroxyurea, and/or topoisomerase inhibitors). Chromosomal abnormalities (eg, deletions, duplications, structural abnormalities) are often present. […] Azacitidine and decitabine are epigenetic modulators that hypomethylate DNA. Hypermethylation of certain regions of DNA appears to impair tumor suppressor genes and play a role in oncogenesis in MDS.
#23 Myelodysplastic syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Myelodysplastic_syndrome
The progression of MDS to AML is a good example of the multistep theory of carcinogenesis in which a series of mutations occurs in an initially normal cell and transforms it into a cancer cell. […] Although recognition of leukemic transformation was historically important, a significant proportion of the morbidity and mortality attributable to MDS results not from transformation to AML, but rather from the cytopenias seen in all MDS patients. […] The recognition of epigenetic changes in DNA structure in MDS has explained the success of two (namely the hypomethylating agents 5-azacytidine and decitabine) of three (the third is lenalidomide) commercially available medications approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat MDS. […] Proper DNA methylation is critical in the regulation of proliferation genes, and the loss of DNA methylation control can lead to uncontrolled cell growth and cytopenias.
#24 Myelodysplastic Syndromes (MDSs) – Myeloid Neoplasms – Hematology – Diseases – McMaster Textbook of Internal Medicine
https://empendium.com/mcmtextbook/chapter/B31.II.15.4.
The presence of a TP53 mutation results in loss of the p53 tumor suppressor protein and confers resistance to conventional chemotherapy. […] These conditions, in addition to CHIP, may progress to MDS. […] Hypomethylating agents (azacitidine, decitabine) are effective in disease control by preventing progression to AML and can result in transfusion independence and improved quality of life. […] Allogeneic HSCT is the only curative option available for treatment of MDSs. […] Poor risk or complex cytogenetic abnormalities, in addition to mutations in TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, and ASXL1, are associated with poor overall survival.
#25 Myelodysplastic Syndromes: An Update on Pathophysiology and Management | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/64560
MDS is driven by a multistep process characterized by recurrent mutations affecting basic cellular pathways, including RNA splicing, epigenome regulation, myeloid transcription coordination, DNA damage response and growth factor signaling. […] Clonal cytogenetic abnormalities are detected in up to 50% of de novo MDS cases and 80% of therapy-related cases. […] The diversity of clinical MDS phenotypes associated with specific mutations may be related to differential coregulation of the HSC self-renewal and lineage-specific differentiation capacity. […] Mutations affecting epigenetic modifier genes (DNMT3A, TET2, ASXL1, EZH2, etc.) or RNA spliceosome components (SF3B1, SRSF2, and U2AF1) tend to arise in the initiation and early progression phase of MDS and rarely occur at the time of transformation.
#26 Myelodysplastic Syndrome (MDS): Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/207347-overview
Balanced translocation abnormalities lead to the generation of fusion oncogenes such as Bcr-Abl in chronic myelogenous leukemia (CML) and PML-Rar alpha in acute promyelocytic leukemia (APL). Unbalanced recurrent aberrations, most commonly -5, 5q-,-7, 7q-, +8, 11q-, 13q-, and 20q-, suggest that genes within these regions have a role in the pathogenesis of MDS or myeloproliferative disorder (MPD), which is based on loss of tumor suppressor genes or haploinsufficiency of genes necessary for normal myelopoiesis. […] Approximately 80% of patients with MDS do not have an obvious exposure or cause for MDS. In these cases, the disorder is classified as primary or idiopathic MDS. […] The World Health Organization (WHO) classifies secondary MDS as MDS or acute leukemia that develops years after known exposure to sources of chromosomal damage.
#27 Unveiling Myelodysplastic Syndromes: Exploring Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Advances
https://www.mdpi.com/2072-6694/17/3/508
The Transforming Growth Factor Î² (TGF-Î²) pathway is crucial for maintaining hematological homeostasis by regulating the proliferation and differentiation of myeloid stem cells and their progenitors. This pathway involves a complex network influenced by various signaling cascades. Among these, SMAD4 and SMAD3 are key players in the signal transduction from TGF-Î² receptors and represent potential therapeutic targets. Luspatercept is a recombinant fusion protein that binds to TGF-Î² receptors, reducing signaling by SMAD2 and SMAD3, which promotes the maturation and differentiation of cells. The FDA has approved Luspatercept for treating anemia in low- to intermediate-risk MDS patients who are transfusion-dependent and have not responded to erythropoiesis-stimulating agents. […] Another layer of pathogenesis of MDS involves amplified telomerase activity in clonal stem cells. It is coded by the TERT gene on chromosome 5p, and it is transiently active in normal myeloid stem cells to enable replication. However, dysplastic stem cells exhibit high telomerase activity causing uncontrolled proliferation leading to ineffective erythropoiesis. Imetelstat is a newly approved therapeutic option that binds and exerts its potent inhibitor effects against telomerase, thereby inducing apoptosis of malignant dysplastic cells and enabling the recovery of marrow hematopoiesis resulting in clinical outcomes.
#28 Emerging immunological concepts in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes
https://www.wjgnet.com/2218-6204/full/v2/i2/13.htm
The involvement of T-lymphocytes in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes (MDS) is now well documented by relevant clinical and experimental findings. […] Future investigations should further explore the specific role played by different T-cell subsets in the bone marrow milieu typical of MDS, further clarifying which of the described changes represent either an epiphenomenon or rather a real causative factor in the pathogenesis of these disorders. […] T-lymphocytes are deeply involved in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes (MDS); patients with MDS display a typical T-cell repertoire pattern; specific T-cell subsets, such as regulatory T-cells and Th17 T-cells, play a specific role in this context. […] Although their pathogenesis is dominated by recurrent molecular, cytogenetic and epigenetic defects, also immune abnormalities have been often advocated in this scenario.
#29 Emerging immunological concepts in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes
https://www.wjgnet.com/2218-6204/full/v2/i2/13.htm
A number of experimental data underline the possible involvement of different T-cell subpopulations in the MDS pathogenesis. […] The potential functional role of these lymphocyte expansions has been specifically addressed by a study showing that expanded CD8+ T-cells selected by MDS patients were able to inhibit the cell growth of a dysplastic clone harbouring trisomy 8 in co-culture. […] Treg were shown to be impaired in their function and bone marrow homing in early stage MDS, whereas they retained their function and were expanded in late stage disease. […] These findings suggest that an impairment of Treg suppressive function and bone marrow trafficking could be involved in the autoimmune mechanisms typical of early stage MDS. […] On the contrary, the increased Treg activity observed in higher risk patients could be the expression of an impairment of anti-tumour immunity, potentially facilitating the progression towards a more aggressive disease.
#30 Emerging immunological concepts in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes
https://www.wjgnet.com/2218-6204/full/v2/i2/13.htm
Much more importantly, Th17 cells appeared to be over-represented in low risk compared with high risk MDS, being its frequency inversely correlated with that of Treg. […] All these laboratory findings have been corroborated by relevant therapeutic experiences, starting from the well known response to antithymocyte globulin described in a relevant fraction of MDS patients, which is also paralleled by specific immunological effects. […] Even though a number of clinical and laboratory findings point at the central role of molecular defects in the MDS biology, all the above mentioned data highlight the relevant involvement of different immunological players, among which undoubtedly T-lymphocytes.
#31 Autoimmune mechanisms in the pathophysiology of myelodysplastic syndromes and their clinical relevance | Haematologica
https://haematologica.org/article/view/5210
Another possibility is that the immune system fosters development of genomic instability. […] This mechanism could account for the high frequency of clonal progression in patients with aplastic anemia and for the decrease in leukemic progression among responders to IST. […] Finally it remains a possibility that the entire T-cell response to MDS is a side-show, and we should direct our attention more to myelosuppression by NK cells shown by Chamuleau et al. to be strongly and specifically cytotoxic to MDS cells and perhaps in some patients (e.g. non-responders to ATG) responsible for myelosuppression and immune surveillance. […] In conclusion, the relationship between the immune system, marrow suppression and MDS remains confusing. Comprehensive studies in a large group of patients as performed by Chamuleau et al. are critical steps forward in trying to establish a global view of competing mechanisms contributing to the two major outcome determinants of MDS â marrow failure and leukemic progression.
#32 Computing cell state discriminates the aberrant hematopoiesis and activated microenvironment in Myelodysplastic syndrome (MDS) through a single cell genomic study | Journal of Translational Medicine | Full Text
https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-024-05496-x
Projecting MDS and AML cells on a BM cell reference by our newly developed MarcoPolo pipeline intuitively visualizes a connection for myeloid leukemia development and abnormalities of hematopoietic hierarchy, indicating that it is technically feasible to integrate all diseased bone marrow cells on a common reference map even when the size of the cohort reaches to 1,000 patients or more. […] Through scRNA-seq analysis on unsorted cells from BM aspiration samples of MDS patients, this study systematically profiled the development abnormalities in hematopoiesis, heterogeneity of risk, and T-cell microenvironment at the single cell level. […] The high-risk MDS group has a typical upregulation of Interferon alpha and gamma signaling and inflammatory pathways, which is not observed in the low-risk MDS group. […] Our results suggest that HMGA1 and its regulon are over activated in the high-risk MDS group. […] Our study warrants that reducing the expression or activity of HMGA1 represents an important strategic option for ameliorating MDS in future study.
#33 Role of innate immunological/inflammatory pathways in myelodysplastic syndromes and AML: a narrative review | Experimental Hematology & Oncology | Full Text
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-023-00422-1
The most common cytogenetic abnormality in lower risk MDS, del(5q), is associated with dysregulated innate immune pathways as many genes involved in innate immune signaling, such as DIAPH1, TIFAB, MiR-146a, etc. are in close proximity to the 5q region. […] In higher risk MDS, T regulatory cells predominate leading to suppressed immune surveillance and hence disease progression.
#34 Unveiling Myelodysplastic Syndromes: Exploring Pathogenic Mechanisms and Therapeutic Advances
https://www.mdpi.com/2072-6694/17/3/508
Myelodysplastic syndromes (MDSs) are a complex group of clonal hematological disorders marked by ineffective hematopoiesis and peripheral blood cytopenias, with an increased risk of progression to acute myeloid leukemia (AML). This heterogeneity in clinical presentation reflects the diverse genetic abnormalities and pathophysiological mechanisms underlying the disease. Emerging genomic and molecular insights have revealed a broad spectrum of genetic mutations and chromosomal alterations that drive MDS pathogenesis. These findings have led to the development of updated classification systems, including those from the World Health Organization (WHO) and the International Consensus Classification (ICC), which integrate genetic, molecular, and clinical data to better categorize MDS subtypes and predict disease outcomes. The evolving landscape of MDS research also underscores the shift toward personalized treatment approaches. Advances in targeted therapies aim to address the specific genetic and molecular abnormalities present in each patientâs MDS, moving beyond traditional treatment paradigms. These developments offer the potential for more effective and individualized therapeutic strategies, improving patient outcomes and quality of life.
#35 Current challenges and unmet medical needs in myelodysplastic syndromes | Leukemia
https://www.nature.com/articles/s41375-021-01265-7
The expression of the secretion of S100A8 and S100A9 by activated MDSCs results in autocrine and paracrine stimulation, with downstream activation of the NLRP3 pattern recognition receptor and subsequent inflammasome assembly and pyroptosis. […] In MDS patients who have a del(5q) phenotype, the induction of S100A8 and S100A9 also leads to a p53-dependent defect in erythroblast differentiation. […] The clinical presentation of MDS is usually nonspecific. […] Although abnormal findings on routine blood testing often lead to suspicion of MDS, diagnosis is confirmed via bone marrow aspiration (cellular morphology and percentage of blasts), bone marrow biopsy (cellularity and architecture), and cytogenetic or molecular genetic analysis. […] Despite these prognostic risk classifications, therapeutic options are limited for the majority of patients with MDS, and, in particular, patients with intermediate risk represent a heterogeneous group of patients who may have favorable or unfavorable disease courses.
#36 Current challenges and unmet medical needs in myelodysplastic syndromes | Leukemia
https://www.nature.com/articles/s41375-021-01265-7
Challenges relating to the treatment of MDS include chromosomal and/or molecular abnormalities that can cause pathophysiologic changes that influence the course of the disease but also offer a variety of therapeutic targets. […] The number of approved drugs for MDS is limited, and not all agents have been shown to be highly efficacious and to improve survival. […] Although many current approaches delay disease progression, they are not curative, and thus patients will require further treatment. […] Finally, the same molecular aberrations that lead to moving targets in MDS may also eventually guide treatment; however, it is unclear how to incorporate molecular aberrations into the present treatment algorithm since there are few specific genotype-directed options available for MDS.