Cavernoma – Patofizjologia i mechanizm

Cavernoma
Patofizjologia i mechanizm

Cavernoma, czyli malformacja jamista naczyniowa (CCM), to naczyniowa patologia mózgu i rdzenia kręgowego, dotykająca do 0,5% populacji, charakteryzująca się rozszerzeniem naczyń i utratą integralności bariery śródbłonkowej. CCM dzieli się na formy rodzinne (fCCM) i sporadyczne (sCCM), związane z mutacjami utraty funkcji w genach KRIT1/CCM1, CCM2 i PDCD10/CCM3. Patogeneza fCCM opiera się na modelu „dwóch uderzeń” Knudsona, gdzie mutacje somatyczne w drugim allelu prowadzą do klonalnej ekspansji komórek śródbłonka i powstania zmian. W sCCM tylko 10% zmian wykazuje mutacje w genach CCM, a większość wiąże się z anomalią żylną rozwojową (DVA). Nowe badania wskazują na mechanizm „trzech uderzeń”, gdzie oprócz utraty funkcji białek CCM, konieczna jest aktywacja szlaku PI3K-mTOR, potwierdzona obecnością somatycznych mutacji PIK3CA w 71% przypadków, co otwiera perspektywy terapeutyczne, np. zastosowanie inhibitora mTORC1 – rapamycyny.

Kompleks białkowy CCM1-3 reguluje wiele szlaków sygnałowych, m.in. Rho/ROCK, Notch, MEKK3-KLF2/4 oraz proces przejścia śródbłonkowo-mezenchymalnego (EndMT), co wpływa na stabilność naczyń i progresję CCM. Zapalenie i mikrobiom jelitowy odgrywają istotną rolę w patogenezie, gdzie lipopolisacharyd (LPS) z bakterii Gram-ujemnych aktywuje receptor TLR4, nasilając formowanie zmian. Klinicznie CCM manifestuje się krwotokami, progresją neurologiczną i powiększaniem zmian, co koreluje z przepuszczalnością naczyniową i markerami angiogenezy (VEGF, FGF). Rodzinne CCM, zwłaszcza z mutacją CCM3, cechują się cięższym przebiegiem i licznymi zmianami. Obecnie leczeniem z wyboru jest całkowita resekcja chirurgiczna, jednak rozwijane są terapie celowane, takie jak inhibitory Rho/ROCK (fasudil), mTORC1 (rapamycyna), przeciwciała neutralizujące ANGPT2 oraz propranolol, które mogą modulować przebieg choroby i zmniejszać ryzyko powikłań.

Patogeneza Cavernoma

Cavernoma, znana również jako malformacja jamista naczyniowa (cerebral cavernous malformation, CCM), to choroba naczyniowa mózgu, która dotyka do 0,5% populacji. Charakteryzuje się rozszerzeniem naczyń, zmniejszeniem kontaktu między komórkami śródbłonka i utratą kompleksów połączeń międzykomórkowych, co prowadzi do utraty integralności bariery śródbłonkowej mózgu i formowania się krwotocznych zmian¹². Cavernoma może wystąpić w mózgu lub rdzeniu kręgowym i może prowadzić do szerokiego zakresu objawów neurologicznych³.

Klasyfikacja genetyczna i mechanizmy molekularne

Cavernoma klasyfikuje się jako sporadyczną (sCCM) lub rodzinną (fCCM), przy czym obie formy wiążą się z mutacjami utraty funkcji w genach KRIT1/CCM1, CCM2 i PDCD10/CCM3¹⁴. Białka kodowane przez te geny są kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania naczyń krwionośnych, gdyż modulują tworzenie połączeń między komórkami śródbłonka naczyniowego⁴. Identyfikacja tych białek pozwoliła na:

Odkrycie procesów komórkowych i szlaków sygnałowych leżących u podstaw patogenezy fCCM¹
Opracowanie modeli zwierzęcych do badania funkcji białek CCM¹

Hipoteza „dwóch uderzeń” Knudsona

Patogeneza rodzinnej postaci CCM (fCCM) jest zgodna z hipotezą „dwóch uderzeń” Knudsona, według której pacjenci rodzą się z jednym zmutowanym allelem i jednym funkcjonalnym allelem¹⁵. Drugie „uderzenie” powoduje mutację utraty funkcji w pozostałym allelu, co prowadzi do formowania zmiany CCM⁶. Po utracie pozostałego funkcjonalnego allelu, komórki śródbłonka pozbawione białek CCM zaczynają wyrażać markery mezenchymalne i przechodzą ekspansję klonalną, generując cavernoma⁷.

Model „dwóch uderzeń” elegancko wyjaśnia, dlaczego CCM występują jako ogniskowe zmiany oraz dlaczego osoby z rodzinną postacią CCM mają liczne zmiany, podczas gdy przypadki sporadyczne prawie zawsze mają pojedynczą zmianę⁵⁸. Somatyczne mutacje powodujące bialleliczną utratę funkcji KRIT1, CCM2 lub PDCD10 opisano zarówno w rodzinnych, jak i sporadycznych CCM⁵.

Patogeneza sporadycznego CCM

Ze względu na opisany mechanizm „dwóch uderzeń” w patogenezie fCCM, początkowo zakładano, że patogeneza sCCM podąża za tym samym mechanizmem. Hipotezę tę potwierdzono poprzez identyfikację somatycznych mutacji w genach CCM u pacjentów ze sCCM⁷. Jednakże nowsze badania podważają tę hipotezę, ponieważ tylko 10% zmian sCCM zawiera mutacje w genach CCM, a ekspresja transkryptów CCM nie jest zaburzona⁷.

Większość sporadycznych CCM występuje jako pojedyncza malformacja bez historii rodzinnej. Postać sporadyczna często wiąże się z towarzyszącą anomalią żylną rozwojową (DVA) o charakterystycznym wyglądzie „miotły czarownicy”⁸.

Nowy mechanizm „trzech uderzeń”

Najnowsze badania ujawniły, że wzrost CCM wymaga zwiększonej sygnalizacji przez szlak fosfatydyloinozytolo-3-kinazy (PI3K)-mTOR, a także utraty funkcji kompleksu CCM⁹¹⁰. Odkryto somatyczne mutacje w PIK3CA w 71% usuniętych ludzkich cavernoma, a poprzez sekwencjonowanie DNA pojedynczych jąder komórkowych wykazano, że mutacje PIK3CA pojawiają się w tych samych komórkach, co mutacje genów CCM¹⁰.

Ustalono mechanizm „trzech uderzeń” analogiczny do raka, w którym agresywne malformacje naczyniowe powstają poprzez:

Utratę naczyniowych „genów supresorowych” (białka CCM), które ograniczają wzrost naczyń¹¹
Zyskanie naczyniowego „onkogenu” (PIK3CA), który stymuluje nadmierny wzrost naczyń¹¹

Obserwacje te sugerują, że sama utrata funkcji CCM nie jest wystarczająca do powstawania zmian, i że potrzebne są również inne sygnały związane z aktywną angiogenezą⁵. Zgodnie z tymi odkryciami, inhibitor mTORC1 Rapamycyna skutecznie blokuje powstawanie CCM zarówno w modelach mysich noworodków, jak i dorosłych¹¹.

Molekularne szlaki sygnałowe w patogenezie CCM

Kompleks białkowy CCM i jego funkcje

Białka CCM (CCM1, CCM2 i CCM3) tworzą kompleks białkowy, który funkcjonuje jako miejsce dokowania dla kompleksu sygnałowego CCM (CSC), modulującego wiele szlaków sygnałowych¹². Kompleks ten oddziałuje z wieloma ligandami i zaangażowany jest w adhezję komórkową, migrację i apoptozę¹³. Białka CCM funkcjonują jako rusztowania dla wielu cząsteczek sygnałowych i przestrzenno-czasowo regulują lokalizację i aktywność tych białek, nie posiadając własnej aktywności katalitycznej¹³.

Laboratorium Johnsona wykazało, że CCM1, 2 i 3 są białkami adaptatorowymi o charakterze rusztowania, które regulują stabilność i aktywność małej GTPazy RhoA¹⁴. Utrata ekspresji CCM1, 2 lub 3 prowadzi do zwiększonej stabilności i aktywności RhoA, skutkując zwiększoną aktywacją efektora RhoA, kinazy Rho (ROCK), i zwiększoną fosforylacją docelowego białka ROCK – lekkiego łańcucha miozyny 2 (MLC2)¹⁴.

Kluczowe szlaki sygnałowe w patogenezie CCM

W patogenezie CCM zaangażowanych jest wiele szlaków sygnałowych, w tym:

Szlak Rho/ROCK: Utrata białek CCM prowadzi do zwiększonej aktywności RhoA i jego efektora ROCK¹⁴. Białka CCM są odpowiedzialne za hamowanie kinazy Rho¹⁵.
Szlak Notch: CCM1 odgrywa rolę w sygnalizacji Notch. Komórki ze zwiększoną aktywnością CCM1 wykazują nadekspresję HEY1 i DLL4, dwóch głównych graczy w sygnalizacji Notch¹⁵.
Szlak MEKK3-KLF2/4: Badania wykazały, że zyskanie sygnalizacji MEKK3 i funkcji KLF2/4 to mechanizmy przyczynowe patogenezy CCM¹⁶. Ekspresja genów docelowych MEKK3 – Klf2 i Klf4, a także aktywność Rho i proteazy ADAMTS są zwiększone w komórkach śródbłonka wczesnych zmian CCM¹⁷.
Przejście śródbłonkowo-mezenchymalne (EndMT): Swoista dla śródbłonka disrupcja genu KRIT1 u myszy indukuje przejście śródbłonkowo-mezenchymalne, co przyczynia się do rozwoju malformacji naczyniowych¹⁷. Zwiększona sygnalizacja TGF-beta i BMP, a także wynikające z tego przejście śródbłonkowo-mezenchymalne komórek śródbłonka pozbawionych KRIT1, są kluczowymi wydarzeniami w powstawaniu i progresji chorób malformacji jamistych naczyń mózgowych¹⁷.

Czynniki wpływające na progresję CCM

Rola zapalenia

Badania przeprowadzone z udziałem pacjentów z CCM i myszy modelowych z CCM podkreślają zapalenie jako czynnik przyczyniający się do progresji CCM, przy czym ekspresja prozapalnych cytokin i infiltracja zmian przez komórki immunologiczne korelują z progresją zmian i objawami pacjentów⁷¹⁸. Przewlekłe zapalenie i infiltracja komórek odpornościowych przyczyniają się do progresji CCM¹⁹.

Mikrobiom jelitowy

Najnowsze badania rzuciły światło na potencjalne zaangażowanie mikrobiomu jelitowego w powstawanie i regulację cavernoma²⁰. Badania wykazały, że formowanie się cavernoma u myszy zależy od natury mikrobiomu jelitowego. Myszy z niektórymi mikrobiomami mogą tworzyć cavernoma, a te z innymi mikrobiomami nie mogą tego robić²¹.

Lipopolisacharyd (LPS), obecny w bakteriach Gram-ujemnych w mikrobiomie jelitowym, aktywuje receptor Toll-podobny 4 (TLR4) w mózgu²². Wcześniejsze badania wykazały, że ilość krążącego LPS pochodzącego z jelit determinuje powstawanie CCM²³. Zaobserwowano wzrost proporcji Gram-ujemnych Bacteroides i redukcję Gram-dodatnich Lachnospiraceae u pacjentów z CCM²².

Ogólny wniosek z tych badań jest taki, że powstawanie cavernoma u ludzi wiąże się z charakterystycznym składem bakterii w jelitach (mikrobiomu jelitowego), które wywołują zapalenie w wyściółce jelit i zwiększają syntezę lipopolisacharydów²⁴.

Czynniki angiogenezy

W fazie wzrostu naczyniaków zwiększona ekspresja czynnika wzrostu fibroblastów (FGF) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest związana z proliferacją komórek śródbłonka i komórek zrębu²⁵. Zmiany w poziomach VEGF mogą być związane z regresją CCM²⁶.

Mechanizm patogenetyczny krwawienia może być wywoływany przez formowanie się skrzepów w rozszerzonych jamach CCM, gdzie przepływ krwi jest powolny, oraz przez związaną z tym odpowiedź zapalną²⁷.

Mikroskopowa patofizjologia CCM

Zmiany w strukturze naczyń

Cavernoma składają się z klastrów rozszerzonych naczyń krwionośnych (kapilar) o nieprawidłowej strukturze. Ściany tych naczyń są cieńsze niż normalnie, mają luźne połączenia między komórkami i są podatne na przecieki²⁸. Histologicznie, cavernoma składa się z klastra podobnego do morwy, zhialinizowanych, rozszerzonych, cienkościennych naczyń włosowatych, otoczonych hemosyderyną²⁹.

Podobnie jak śródczaszkowe cavernoma, cavernoma rdzenia kręgowego składają się z wypełnionych krwią przestrzeni wyścielanych śródbłonkiem, otoczonych pogrubionymi, zhialinizowanymi ścianami, które nie mają włókien elastycznych i mięśni gładkich³⁰.

Mechanizmy krwawienia i progresji

Główna hipoteza dotycząca progresji zmian CCM zakłada, że wyciek ze zmiany powoduje objawy i powikłania u pacjentów, co potwierdza odkrycie, że przepuszczalność naczyniowa w mózgu i zmianach jest wiarygodnym biomarkerem progresji choroby CCM⁷.

Epizody krwawienia zostały zaproponowane jako mechanizm leżący u podstaw ostrych epizodów pogorszenia stanu neurologicznego. Postępująca mielopatia może być spowodowana mikrowylewami i gliozą³⁰. Ostre pogorszenie stanu neurologicznego występuje w przypadkach znacznego krwawienia w rdzeniu kręgowym, a powolne postępujące pogorszenie jest związane z wielokrotnymi powtarzającymi się mikrowylewami, późniejszą zakrzepicą, hialinizacją i możliwym powiększeniem malformacji³¹.

Obecność pierścienia hemosyderyny jest definitywnym dowodem na wcześniejsze krwawienie, jakkolwiek trywialne mogło ono być³². Stwierdzenie to potwierdza, że wszystkie cavernoma już krwawiły w momencie ich odkrycia³².

Dynamika zmian CCM

Koncepcja, że cavernoma są statycznymi zmianami, została zrewidowana ze względu na wzrost obserwowany w podłużnych badaniach neuroobrazowania oraz obecność immunohistologicznych markerów angiogenezy i proliferacji, takich jak śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń, endoglina i proliferujący jądrowy antygen komórkowy³³.

Cavernoma może zwiększyć swoją wielkość z powodu małych krwawień wewnątrzzmianowych lub spontanicznej zakrzepicy jam wypełnionych krwią²⁹. W niektórych przypadkach cavernoma nabywają dużych rozmiarów (tzw. gigantyczne cavernoma) z powodu powtarzających się krwawień, po których następuje tworzenie się skrzepów i organizacja, prowadząca do tworzenia pseudotorebki i wtórnego rozrostu³⁴.

Ze względu na dynamiczną naturę CCM, nowe zmiany mogą pojawiać się w tempie od 0,2 do 0,4 zmiany na pacjenta-rok. Wyjaśnia to, dlaczego starsi pacjenci prezentują rozlane CCM, chociaż młodzi pacjenci mogą już prezentować rozlane FCCM³⁵.

Różnice między postaciami CCM

Porównanie form rodzinnych i sporadycznych

Rodzinne formy CCM (fCCM) i sporadyczne formy CCM (sCCM) różnią się pod kilkoma istotnymi względami:

Liczba zmian: Osoby z rodzinnym CCM zwykle mają liczne zmiany, podczas gdy przypadki sporadyczne prawie zawsze mają pojedynczą zmianę⁵³.
Genetyka: Około 20% przypadków CCM dotyka członków tej samej rodziny (rodzinne CCM). Rodzinne CCM są związane ze zmianą genu przekazywaną w rodzinach³.
Towarzyszące anomalie: Sporadyczna forma często wiąże się z towarzyszącą anomalią żylną rozwojową (DVA)⁸.

Szczególny przypadek mutacji CCM3

Mutacja CCM3 prowadzi do cięższej formy choroby, co może sugerować, że CCM3 ma unikalną funkcję biologiczną w układzie naczyniowym³⁶. Przypadki CCM3 mają najcięższe obciążenie chorobą, charakteryzujące się licznymi zmianami w OUN, ze zwiększonym ryzykiem krwawienia³⁷.

Utrata CCM3 zwiększa uwalnianie ANGPT-2 z ciałek Weibel-Palade’a w komórkach śródbłonka mózgu. Zwiększone wydzielanie ANGPT-2 do przestrzeni pozakomórkowej zaburza związek między komórkami śródbłonka a perycytami, prowadząc do zwiększonego kiełkowania komórek śródbłonka i tworzenia światła, a następnie do tworzenia zmian CCM³⁸.

Wyjaśnieniem większej ciężkości cavernoma CCM3 jest podwójne działanie CCM3 na wyściółkę jelit i wyzwalanie cavernoma w mózgu²⁴.

Implikacje terapeutyczne

Zwiększone zrozumienie patogenezy CCM doprowadziło do identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych:

Inhibitory szlaku Rho/ROCK: Podawanie fasudilu, inhibitora kinazy Rho, powoduje złagodzenie zmian CCM u myszy z mutacjami CCM1³⁹.
Inhibitory mTORC1: Rapamycyna (znana również jako Sirolimus) jest zatwierdzonym przez FDA inhibitorem mTORC1, który jest skuteczną terapią dla malformacji żylnych i limfatycznych, które powstają w wyniku mutacji zysku funkcji PIK3CA identycznych z tymi, które zidentyfikowano w ludzkich zmianach CCM⁴⁰.
Przeciwciała neutralizujące ANGPT2: Przeciwciało neutralizujące ANGPT2 znacząco zmniejsza tworzenie się zmian CCM u myszy CCM3 ECKO³⁹.
Propranolol: Propranolol może być korzystny dla zmniejszenia częstości występowania zdarzeń klinicznych u osób z objawowymi rodzinnymi CCM i może również zmniejszyć liczbę nowych CCM przez 2 lata²⁷. Efekt propranololu w odwróceniu malformacji naczyniowych jest prawdopodobnie związany ze zmniejszoną ekspresją FGF i VEGF, upośledzającą migrację komórek śródbłonka, proliferację i reorganizację, co z kolei prowadzi do wazokonstrykcji (faza inwolucji)²⁵.

Aktualnie jedynym leczeniem dla chorych z CCM jest resekcja chirurgiczna³⁹. Całkowita resekcja makroskopowa zmiany jest złotym standardem leczenia, który powinien być wykonywany w miarę możliwości i jest lepszym wskazaniem gwarantującym korzystny wynik³¹.

Wnioski

Patogeneza cavernoma jest złożonym procesem obejmującym interakcje genetyczne, sygnalizację komórkową, mikrobiom jelitowy i odpowiedź zapalną. Odkrycie, że wzrost CCM wymaga zarówno utraty funkcji kompleksu CCM, jak i zwiększonej sygnalizacji poprzez szlak PI3K-mTOR, ustanowiło nowy mechanizm „trzech uderzeń” analogiczny do raka, gdzie agresywne malformacje naczyniowe powstają poprzez utratę naczyniowych „genów supresorowych” i zyskanie naczyniowego „onkogenu”⁹¹¹.

Pomimo rosnącej wiedzy na temat roli białek CCM w progresji CCM, kilka fundamentalnych pytań musi zostać jeszcze rozwiązanych w dziedzinie CCM. Nie ma wątpliwości, że dalsze badania są konieczne, aby lepiej zrozumieć mechanizm i patogenezę CCM oraz znaleźć nieinwazyjną terapię dla choroby CCM³⁹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis: Investigating Lesion Formation and Progression with Animal Models
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9105545/
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a cerebromicrovascular disease that affects up to 0.5% of the population. Vessel dilation, decreased endothelial cell-cell contact, and loss of junctional complexes lead to loss of brain endothelial barrier integrity and hemorrhagic lesion formation. […] CCMs are classified as sporadic (sCCM) or familial (fCCM), associated with loss-of-function mutations in KRIT1/CCM1, CCM2, and PDCD10/CCM3. Identifying the CCM proteins has thrust the field forward by (1) revealing cellular processes and signaling pathways underlying fCCM pathogenesis, and (2) facilitating the development of animal models to study CCM protein function. […] Pathogenesis of fCCM is thought to follow the Knudson two-hit hypothesis, where patients are born with one null allele and one functional allele. Although currently unknown, the second hit results in a loss-of-function mutation in the remaining allele, leading to CCM lesion formation.
#2 Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis: Investigating Lesion Formation and Progression with Animal Models
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/9/5000
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a cerebromicrovascular disease that affects up to 0.5% of the population. Vessel dilation, decreased endothelial cellâcell contact, and loss of junctional complexes lead to loss of brain endothelial barrier integrity and hemorrhagic lesion formation. […] CCMs are classified as sporadic (sCCM) or familial (fCCM), associated with loss-of-function mutations in KRIT1/CCM1, CCM2, and PDCD10/CCM3. Identifying the CCM proteins has thrust the field forward by (1) revealing cellular processes and signaling pathways underlying fCCM pathogenesis, and (2) facilitating the development of animal models to study CCM protein function. […] Pathogenesis of fCCM is thought to follow the Knudson two-hit hypothesis, where patients are born with one null allele and one functional allele. Although currently unknown, the second hit results in a loss-of-function mutation in the remaining allele, leading to CCM lesion formation.
#3 Cavernous malformations – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cavernous-malformations/symptoms-causes/syc-20360941
A cerebral cavernous malformation is an irregularly formed blood vessel, shaped like a small mulberry. It can form in the brain or spinal cord and may result in a wide range of neurological symptoms. […] Cerebral cavernous malformations (CCMs) are groups of tightly packed, irregular small blood vessels with thin walls. They may be present in the brain or spinal cord. The vessels contain slow-moving blood that’s usually clotted. CCMs look like small mulberries. In some people, CCMs can cause blood to leak in the brain or spinal cord. […] Most CCMs are sporadic. This means the CCM occurs as a single cavernous malformation and there isn’t a family history. But about 20% of CCMs affect people of the same family. These are known as familial CCMs. Familial CCMs are related to a gene change passed down through families. People with familial CCMs usually have multiple cavernous malformations.
#4 Cerebral cavernous malformations: from molecular pathogenesis to genetic counselling and clinical management | European Journal of Human Genetics
https://www.nature.com/articles/ejhg2011155
Cerebral cavernous (or capillary-venous) malformations (CCM) have a prevalence of about 0.10.5% in the general population. Genes mutated in CCM encode proteins that modulate junction formation between vascular endothelial cells. Mutations lead to the development of abnormal vascular structures. […] The underlying genetic mechanism in CCM is partially understood. Second-site genetic mutations have been proposed as one of the possible molecular mechanisms. […] To date, three genes have been associated with the pathogenesis of CCM, including KRIT1 (also known as CCM1) located on chromosome 7q11.221, Malcavernin, murine OSM-osmosensing scaffold for MEKK3 (MGC4607, also known as CCM2) on chromosome 7p1319, and PDCD10 (also known as CCM3), originally identified as TF-1 cell apoptosis-related gene-15 (TFAR15) on chromosome 3q26.1.
#5 Cerebral Cavernous Malformation: From Mechanism to Therapy
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8922476/
The two-hit model of CCM pathogenesis elegantly explains why CCMs occur as focal lesions and why individuals with familial CCM have numerous lesions whereas sporadic cases almost always have a single lesion. […] Somatic mutations resulting in biallelic LOF of KRIT1, CCM2, or PDCD10 have been reported in both familial and sporadic CCMs. […] Together these data show that while loss of a CCM gene is dominant at the level of an individual, it is recessive on a cellular level, requiring loss of the normal allele via somatic mutation prior to lesion formation. […] Somatic GOF mutations in PIK3CA are present in both sporadic and familial CCMs of all three genotypes. […] These observations suggest that loss of CCM function alone is not sufficient for lesion formation, and that other signals associated with active angiogenesis are also required. […] The studies described above show that the potential consequences of the enhanced APC generation in CCM are manifold.
#6 The Two-Hit Mechanism of Gene Mutation (Part 2) – Cavernoma Alliance UK (CAUK)
https://cavernoma.org.uk/blog/cavernoma-genetics-part-2/
This blog describes what happens to enable cavernoma formation in people with both familial and sporadic cavernoma. The answer involves direct mutation of genes in the blood capillary cells what are known as somatic mutations and the two-hit mechanism. This explains why people with familial cavernoma almost always have multiple cavernoma and why everyone else tends to have just one. […] Thus, somatic mutations must occur for a cavernoma to form. […] This is known as the two-hit mechanism, and the result is a SPORADIC cavernoma. […] To obtain two hits on the same cavernoma gene on the two chromosomes in a specific cell is a MUCH rarer event still.
#7 Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis: Investigating Lesion Formation and Progression with Animal Models
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9105545/
Following loss of the remaining functional allele, CCM-null endothelial cells begin expressing mesenchymal markers and undergo clonal expansion to generate cavernomas. […] Because of the described two-hit mechanism of fCCM pathogenesis, sCCM pathogenesis was hypothesized to follow the same two-hit mechanism. This hypothesis was further confirmed through the identification of somatic mutations in CCM genes in sCCM patients. Recent studies, however, refute this hypothesis. Only 10% of sCCM lesions contain mutations within CCM genes, and CCM transcript expression is not dysregulated. […] The main hypothesis surrounding CCM lesion progression is that lesion leakage causes patient symptoms and complications, supported by the finding that vascular permeability in the brain and lesions are viable biomarkers for CCM disease progression. […] Studies conducted with human CCM patients and murine CCM models highlight inflammation as a contributor to CCM progression, with pro-inflammatory cytokine expression and immune cell infiltration of lesions correlating with lesion progression and patient symptoms.
#8 Cavernous malformations – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cavernous-malformations/symptoms-causes/syc-20360941
CCMs may leak blood and lead to bleeding in the brain or spinal cord, known as a hemorrhage. Brain hemorrhages can cause many symptoms, such as seizures. […] Most cerebral cavernous malformations (CCMs) are known as the „sporadic form.” They occur as a single malformation without any family history. The sporadic form often has an associated developmental venous anomaly (DVA), which is an irregular vein with a witch’s broom appearance. […] However, about 20% of people with a CCM have a genetic form. This form is passed down in families, known as familial cavernous malformation syndrome. […] To date, research has identified three genetic changes responsible for cavernous malformations passed down through families. Almost all familial cases of cavernous malformations have been traced through those genetic changes.
#9 PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism | Nature
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03562-8
Vascular malformations are thought to be monogenic disorders that result in dysregulated growth of blood vessels. […] Here we show that growth of CCMs requires increased signalling through the phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)mTOR pathway as well as loss of function of the CCM complex. […] We establish a three-hit mechanism analogous to cancer, in which aggressive vascular malformations arise through the loss of vascular suppressor genes that constrain vessel growth and gain of a vascular oncogene that stimulates excess vessel growth. […] These findings suggest that aggressive CCMs could be treated using clinically approved mTORC1 inhibitors.
#10 Investigating The Role Of Pi3k Signaling In Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis
https://repository.upenn.edu/items/50fddcb4-b229-4f5e-bde7-d470c3ae8e1f
Cerebral cavernous malformations (CCMs), or cavernomas, are abnormal vascular growths that arise in the central nervous system and have no approved medical treatment. […] Our study reveals a synergistic interaction that underlies a significant proportion of aggressive human CCMs and answers this long-standing question in the field. […] We show that cavernoma growth requires two distinct inputs, one through loss of the CCM protein complex as previously described, and another through gain of PI3K signaling, which can be provided either by endogenous angiogenic signals in the neonatal mouse model or by activating mutations in PIK3CA commonly found in cancer. […] We identify somatic mutations in PIK3CA in 71% of resected human cavernomas and via single-nucleus DNA sequencing, reveal that PIK3CA mutations arise in the same cells as CCM gene mutations.
#11 Investigating The Role Of Pi3k Signaling In Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis
https://repository.upenn.edu/items/50fddcb4-b229-4f5e-bde7-d470c3ae8e1f
Our study establishes a âthree-hitâ mechanism analogous to cancer in which aggressive vascular malformations arise through the loss of vascular âsuppressor genesâ required to constrain vessel growth and gain of a vascular âoncogeneâ that stimulates excess vessel growth. […] Consistent with these findings, the mTORC1 inhibitor Rapamycin effectively blocks CCM formation in both neonatal and adult mouse models.
#12 Recent advances in cerebral cavernous malformation research
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2018.34
Cerebral cavernous malformations (CCM) are manifested by microvascular lesions characterized by leaky endothelial cells with minimal intervening parenchyma predominantly in the central nervous system predisposed to hemorrhagic stroke, resulting in focal neurological defects. […] These multi-domain proteins form a protein complex via CCM2 that function as a docking site for the CCM signaling complex, which modulates many signaling pathways. […] Defects in the formation of this signaling complex have been shown to affect a wide range of cellular processes including cell-cell contact stability, vascular angiogenesis, oxidative damage protection and multiple biogenic events. […] In this review we provide an update on recent advances in structure and function of these CCM proteins, especially focusing on the signaling cascades involved in CCM pathogenesis and the resultant CCM cellular phenotypes in the past decade.
#13 Recent advances in cerebral cavernous malformation research
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2018.34
It was proposed that the lesions formed in the familial form through a „second hit” mutation while sporadic vascular lesions occurred due to somatic mutations in both alleles caused by mutagens, radiation, or other factors. […] The three CCM proteins interact to form a protein complex which further interacts with other proteins. […] This CCM protein complex, referred to as the CCM signaling complex (CSC), has affinity toward a wide range of ligands and such interactions are involved in cell adhesion, migration, and apoptosis. […] Current evidence suggests that as core CSC proteins, CCM proteins act as scaffolds for many signal molecules and spatiotemporally regulate localization and activity of these proteins, with none possessing innate catalytic activity. […] Homozygous mutations in any of the three CCM proteins are nonviable, indicating their essential role in biogenesis as phenotype suppressors.
#14 Defining the molecular pathway of Cerebral Cavernous Malformations (CCM) Pathogenesis. | Johnson Lab
https://www.med.unc.edu/pharm/johnsonlab/research/projects/borikova/
Cerebral Cavernous Malformations (CCM) are dilated, hyperpermeable microvessels found primarily in the brain. […] Genetic analysis of familial cases has indicated that premature truncations or point mutations within three genes, ccm1, ccm2 or ccm3 are associated with pathogenesis. […] The Johnson lab showed that CCM1, 2 and 3 are scaffold-like adaptor proteins which regulate the stability and activity of the small GTPase RhoA. […] Loss of CCM1, 2 or 3 expression leads to increased RhoA stability and activity, resulting in increased activation of the RhoA effector Rho Kinase (ROCK) and increased phosphorylation of the ROCK target myosin light chain 2 (MLC2). […] The molecular signals which lead to the hyperactivation of RhoA are currently unknown and their identification can lead to potential drug targets for the treatment of CCM. […] My research focuses on defining the molecular mechanism leading to RhoA activation in CCM deficient endothelial cells.
#15 Recent advances in cerebral cavernous malformation research
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2018.34
CCM3 is the smallest of the 3 CCM proteins with 212 amino acids. […] CCM3 mutations tend to result in the most aggressive form of the disease. […] CCM3 is localized to the cis-face of the Golgi body. […] CCM3 is a 2-domain-containing protein where both domains are conjoined by a flexible hinge region. […] CCM3 exists as a homodimer in the cell due to presence of the dimerization domain. […] CCM3 contains a FAT-H domain at the C-terminus that is used to bind to CCM2. […] CCM1 plays a role in Notch signaling. […] Cells with increased CCM1 activity show overexpression of HEY1 and DLL4, two major players in notch signaling. […] CCM1 deficient cells and CCM lesions show increased phosphorylation of ERK1/2. […] CCM1 is also an inducer of SOD2 through interaction of ND1. […] Both in vivo studies with Ccm1 knockout mice and in vitro studies with CCM1 silencing in human brain EC (hCMEC) showed elevation of KLF4 nuclear signal.
#16 Cerebral cavernous malformation pathogenesis [Neurosurgery Education Wiki]
https://neurosurgery.education/wiki/doku.php?id=cerebral_cavernous_malformation_pathogenesis
Significant research findings from 2000 to 2015 have further enhanced our understanding of the pathogenesis of CCM formation. […] Studies identify gain of MEKK3 signalling and KLF2/4 function as causal mechanisms for CCM pathogenesis that may be targeted to develop new CCM therapeutics. […] CCMs arise from the loss of an adaptor complex that negatively regulates MEKK3-KLF2/4 signalling in brain endothelial cells, but upstream activators of this disease pathway have yet to be identified. […] These studies identify unexpected roles for the microbiome and innate immune signalling in the pathogenesis of a cerebrovascular disease, as well as strategies for its treatment.
#17
https://omim.org/entry/116860
Thus, increased TGF-beta and BMP signaling, and the consequent endothelial-to-mesenchymal transition of KRIT1-null endothelial cells, are crucial events in the onset and progression of cerebral cavernous malformation disease. […] Zhou et al. (2016) showed that expression of the MEKK3 (602539) target genes Klf2 (602016) and Klf4 (602253), as well as Rho and ADAMTS protease activity, are increased in the endothelial cells of early CCM lesions. […] The authors concluded that their studies identified gain of MEKK3 signaling and KLF2/4 function as causal mechanisms for CCM pathogenesis. […] Tang et al. (2017) concluded that their studies identified unexpected roles for the microbiome and innate immune signaling in the pathogenesis of a cerebrovascular disease, as well as strategies for its treatment.
#17
https://omim.org/entry/116860
A number sign (#) is used with this entry because of evidence that cerebral cavernous malformations-1 (CCM1) is caused by heterozygous germline mutation in the KRIT1 gene (604214) on chromosome 7q21. […] Evidence suggests that a 2-hit mechanism involving biallelic germline and somatic mutations is responsible for CCM1 pathogenesis; see PATHOGENESIS and MOLECULAR GENETICS sections. […] For each of the 3 CCM genes, Pagenstecher et al. (2009) showed complete localized loss of either KRIT1 (604214), CCM2/malcavernin, or PDCD10 (609118) protein expression depending on the respective inherited mutation. […] Pagenstecher et al. (2009) suggested that complete lack of CCM protein in affected endothelial cells from CCM germline mutation carriers supports a 2-hit mechanism for CCM formation. […] Maddaluno et al. (2013) demonstrated that endothelial-specific disruption of the KRIT1 gene in mice induces endothelial-to-mesenchymal transition, which contributes to the development of vascular malformations.
#18 Cerebral Cavernous Malformation Pathogenesis: Investigating Lesion Formation and Progression with Animal Models
https://www.mdpi.com/1422-0067/23/9/5000
Following loss of the remaining functional allele, CCM-null endothelial cells begin expressing mesenchymal markers and undergo clonal expansion to generate cavernomas. […] Because of the described two-hit mechanism of fCCM pathogenesis, sCCM pathogenesis was hypothesized to follow the same two-hit mechanism. This hypothesis was further confirmed through the identification of somatic mutations in CCM genes in sCCM patients. Recent studies, however, refute this hypothesis. Only 10% of sCCM lesions contain mutations within CCM genes, and CCM transcript expression is not dysregulated. […] Studies conducted with human CCM patients and murine CCM models highlight inflammation as a contributor to CCM progression, with pro-inflammatory cytokine expression and immune cell infiltration of lesions correlating with lesion progression and patient symptoms.
#19 Cerebral cavernous malformation | STROKE MANUAL
https://www.stroke-manual.com/cavernous-malformation/
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a vascular lesion comprising clusters of dilated, thin-walled capillaries without intervening brain parenchyma; only a layer of endothelium and subendothelial stroma is present; smooth muscle cells and elastic fibers are absent. Their fragile architecture predisposes them to microhemorrhages and overt intracranial hemorrhage. […] Chronic inflammation and immune cell infiltration contribute to CCM progression. […] Erythrocyte diapedesis through the pathological cavernoma wall; hemoglobin degradation products induce pathological excitability, oxidative damage, and gliosis, leading to epilepsy. […] Bleeding into the cavernoma malformation volume. […] Bleeding into the surrounding area.
#20 Cerebral Cavernous Malformations | Kahn Lab | Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
https://www.med.upenn.edu/kahnlab/cerebral-cav-malformation.html
Cerebral Cavernous Malformations (CCMs) are devastating but the mechanisms are not well defined. […] Our studies build upon prior studies that defined a CCM-MEKK3-KLF2/4 signaling axis in endothelial cells that contribute to CCM disease. […] Recently, we have shown that gram negative bacteria in the gut microbiome further contribute to disease progression. […] Furthermore, degradation of the extracellular matrix by secreted proteases recruits normal, un-mutated cells to CCM lesions and exacerbates disease. […] Lastly, we have found a synergistic role for PI3K signaling in lesion formation in mice and humans. […] Projects are now investigating other pathways that contribute to CCM lesion formation.
#21 The influence of the microbiome (the bacteria in your gut) on cavernoma development – Cavernoma Alliance UK (CAUK)
https://cavernoma.org.uk/research/the-influence-of-the-microbiome-on-cavernoma-development/
A cavernoma is an abnormality in the cells that form the blood capillaries in your brain. These cells separate the blood from the brain cells. We know that cavernoma formation is linked to three genes, called CCM1, CCM2 and CCM3. An abnormality (mutation) in any one of these genes in the cells lining the blood capillaries in the brain is required for the formation of a cavernoma, though a cavernoma does not necessarily form if these genes are abnormal. […] The paper shows that cavernoma formation in these mice depends on the nature of the gut microbiome. Mice with some microbiomes can form cavernoma and those with other microbiomes cannot do so. […] The paper shows that deficient genes are not sufficient for a cavernoma to form and that the nature of the microbiome is critical. […] The paper also showed that cavernoma patients had a higher synthesis of lipopolysaccharide molecules, consistent with the studies on mice described above.
#22 A new mechanism identifies a gut-brain axis in cerebral cavernous malformation
https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/a-new-mechanism-identifies-a-gut-brain-axis-in-cerebral-cavernous-malformation/
A new publication from Alan T. Tang of the University of Pennsylvania focuses on explaining the relationship between gut microbiota and cerebral cavernous malformation (CCM), which is a neurological disease that leads to hemorrhagic stroke and seizure. […] The disease mainly occurs due to genetic variation with heterozygous loss-of-function mutations in the KRIT1, CCM2 and PDCD10 genes, which encode components of an adaptor protein complex. […] Recent studies have shown that the lipopolysaccharide (LPS), presented by gram-negative bacteria in the gut microbiota, activate Toll-like receptor 4 (TLR4) in the brain. […] These first results thus led them to investigate an unidentified role for PDCD10 in cell types other than brain epithelial cells or the gut microbiome. […] They observed an increase in the proportion of gram-negative Bacteroides and a reduction in gram-positive Lachnospiraceae in CCM patients.
#23 A new mechanism identifies a gut-brain axis in cerebral cavernous malformation
https://www.gutmicrobiotaforhealth.com/a-new-mechanism-identifies-a-gut-brain-axis-in-cerebral-cavernous-malformation/
Thus, chemical disruption of the gut epithelial barrier exacerbated CCM disease. […] Indeed, only PDCD10 deletion led to an increase in colonic epithelium lesions, characterized by reduction of mucus layer, crypt dilation and abscesses and presence of Ly6G positive neutrophils. […] Prior studies from the same group showed that the amount of circulating gut derived (TLR4-agonist) LPS determines CCM formation. […] Altogether, these results show that the gut barrier of the PDCD10-deleted animals allows for greater LPS translocation from the lumen to circulating blood. […] The main goal of this research was to identify the mechanism by which PDCD10 deletion in individuals is responsible for increased bacterial translocation and CMM symptoms. […] In conclusion, this study identifies a new mechanism by which PDCD10 is linked to bacterial translocation, LPS secretion, TRL4 activation, and CCM symptoms.
#24 The influence of the microbiome (the bacteria in your gut) on cavernoma development – Cavernoma Alliance UK (CAUK)
https://cavernoma.org.uk/research/the-influence-of-the-microbiome-on-cavernoma-development/
The overall conclusion from the three papers above is that formation of cavernoma in humans is associated with a distinctive bacterial composition in the gut (the gut microbiome) which are inflammatory on the lining of the gut and which increase the synthesis of lipopolysaccharides. […] That the microbiome is the cause, and not the consequence, of cavernoma formation is shown by the finding that the microbiome causes the activation of the lipopolysaccharide synthesis genes in humans. […] Work in mice has shown that an explanation for the greater severity of CCM3 cavernoma is due to the dual action of CCM3 on the lining of the gut and in triggering cavernoma in the brain.
#25 Propranolol therapy for cerebral cavernous malformations
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/wasj.2022.158
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are vascular malformations characterized by the abnormal growth of vascular structures in the central nervous system. However, the precise mechanism(s) responsible for the development of CCM vascular abnormalities remain poorly understood. […] The exact mechanisms that regulate the development of vascular abnormalities remain poorly understood. It is known that during the growth phase of hemangiomas, the increased expression of fibroblast growth factor (FGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) is associated with ECs and interstitial cell proliferation. The effect of propranolol in the reversion of vascular malformations is putatively associated with a decreased expression of FGF and VEGF, impairing EC migration, proliferation and reorganization, which in turns leads to vasoconstriction (involution phase).
#26 Propranolol therapy for cerebral cavernous malformations
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/wasj.2022.158
The observed normalization of the CD14+/CD31+ cell levels upon propranolol administration suggested that the levels of circulating cells, sharing monocytic and EC features, are involved in CCM pathogenesis and are propranolol-sensitive. Moreover, it was hypothesized that circulating monocytes sharing EC features (CD14+/CD31+) function as EPCs, as was recently described, contributing to CCM progression by being incorporated into CCM neovessels. […] The dynamics of VEGF were also addressed in the present study, in an attempt to clarify whether the VEGF levels are linked to CCM regression. In the patient described herein, a decrease in the levels of VEGF in the PB was observed upon propranolol treatment; the levels were similar to the values observed in healthy donors. […] The underlying mechanism may involve the control of monocyte differentiation into ECs and how these cells are phenotypically altered. Considering that monocytes functioning as EPCs may favor the development of CCM lesions and given that VEGF is pivotal for monocytic differentiation into ECs, the increased circulating levels of VEGF observed in the patient with CCM without treatment may be crucial for potentiating the EC differentiation route and further, for preventing CCM pathogenesis.
#27 Bleeding risk evaluation in cerebral cavernous malformation, the role of medications, and hemorrhagic factors: a case-control study in: Neurosurgical Focus Volume 55 Issue 4 (2023) Journals
https://thejns.org/focus/view/journals/neurosurg-focus/55/4/article-pE15.xml
However, logistic regression analysis confirmed a predictive role only for lesion volume, most likely because some risk factors lose sensitivity due to the relatively small sample size examined. […] Propranolol might be beneficial for reducing the incidence of clinical events in individuals with symptomatic familial CCMs and might also reduce the number of new CCMs over 2 years, although the trial was not designed to be adequately powered to investigate efficacy. […] Our study also showed a potential protective effect of antiplatelet agents in the univariate analysis. […] The underlying proposed pathophysiological mechanism is that the bleeding event might be triggered by thrombus formation in the dilated caverns of CCMs, where the blood flow is slow, and by the associated inflammatory response. […] Volume 300 mm3 seems to be the only factor that influences bleeding risk. […] However, although statistically significant, the AUC representing the diagnostic accuracy remains moderate (0.57, 95% CI 0.510.64).
#28 Cavernous Malformation | Barrow Neurological InstituteSecond Opinion IconGroup 49
https://www.barrowneuro.org/condition/cavernous-malformation/
A cavernous malformation is a cluster of dilated blood vessels (capillaries) with an enlarged and irregular structure. The walls of these capillaries are thinner than normal, have loose junctions between cells, and are prone to leaking. […] These abnormalities can occur anywhere in the body, but they are most likely to produce symptoms when they form in the brain or spinal cord. They can cause neurological symptoms when they bleed into the brain (hemorrhage). […] A brain tumor is a neoplastic lesion where some cells divide and the mass is constantly growing, whereas cavernous malformations are an abnormal assembly of the normal vascular cells that can leak blood. This cluster of abnormally assembled cells will basically stay the same if left alone, and it only grows when it bleeds. […] The cerebrovascular system is essential for the proper functioning of the brain. Any disruption of blood flow to the brain can cause serious health problems, such as stroke or cognitive impairment.
#29
https://journals.lww.com/neur/fulltext/2024/09000/is_there_any__unbled__cavernoma_.44.aspx
The most significant predictor for a rebleed in a cavernoma is evidence of a prior bleed, implying that a bled cavernoma needs to be treated on priority compared to an unbled cavernoma, which may be observed. […] However, their origin, pathogenesis, and natural history still elude us. […] A cavernoma may increase in size because of small intralesional hemorrhages or from spontaneous thrombosis of the blood-filled caverns. […] It brings us to a contentious question, what is the evidence of an unbled cavernoma? This entity has not been described in any surgical series. During surgery a hemosiderin ring has always been found implying a previous bleed. […] Histologically, cavernous malformations are composed of a mulberry-like cluster of hyalinized dilated thin-walled capillaries, with surrounding hemosiderin.
#30 Spinal cord cavernous malformation | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/spinal-cord-cavernous-malformation?embed_domain=hackmd.io%252f%2540yipuafecsl2jsu8smr5njq%252fbnjhjgjghjghjghfavicon.ico&lang=us
Spinal cord cavernous malformations, also known as spinal cavernomas, are vascular malformations that occur within the spinal cord. […] Episodes of hemorrhage have been proposed as the mechanism underlying acute episodes of neurological deterioration. Progressive myelopathy may be caused by micro hemorrhages and gliosis. […] Like intracranial cavernomas, spinal cavernomas consist of blood-filled endothelial-lined spaces lined by thickened, hyalinised walls that lack elastic fibers and smooth muscle.
#31 Surgical management of cervical intramedullary cavernoma: case report and systematic review of the literature | Egyptian Journal of Neurosurgery | Full Text
https://ejns.springeropen.com/articles/10.1186/s41984-024-00300-w
Acute neurological deterioration occurs in cases with significant bleeding within the spinal cord, and slow progressive deterioration is related to multiple repeated microhemorrhages, subsequent thrombosis, hyalinization, and possible enlargement of the malformation. […] The preferred imaging technique for identifying cavernous malformations is magnetic resonance imaging. Because cavernous malformations are angiographically occult and challenging to diagnose with traditional tomography and myelography, the majority of cases were documented following the introduction of MRI. […] Nevertheless, according to our systematic review, the surgical outcome was positive, and good results were reported in 82.8% of all patients with totally resected cervical cavernoma. […] Total macroscopic resection of the lesion is the gold standard treatment that should be performed whenever possible and is the better indication that guarantees a favorable outcome.
#32
https://journals.lww.com/neur/fulltext/2024/09000/is_there_any__unbled__cavernoma_.44.aspx
The presence of a hemosiderin ring is a definite evidence of a prior bleed, how so ever trivial it may have been. […] This statement confirms that all cavernomas have already bled at the time of discovery. […] If there is no unbled cavernoma, we have probably been wrong in analyzing the natural history of a cavernous malformation and consequently need to change our management strategies, as now the decisions are based on imaging and not the histological appearance. […] Rather, till date there is no conclusive evidence of an unbled cavernoma.
#33 < ?php wp_title( '|', true, 'right' ); ?>
https://surgicalneurologyint.com/surgicalint-articles/supratentorial-cavernoma-and-epilepsy-experience-with-23-cases-and-literature-review-2/
The concept that cavernomas are static lesions has been revised due to growth seen on longitudinal neuroimaging studies and the presence of immunohistologic markers of angiogenesis and proliferation, such as vascular endothelial growth factor endoglin and proliferating cell nuclear antigen. […] The pathophysiology of cavernoma-related epilepsy is likely to involve multiple mechanisms. Perhaps, more important are structural alterations observed in association with cavernomas: the hemosiderin deposit could, therefore, be an indicator that damage has occurred rather than being the main contributor to epileptogenesis. […] Indeed, a rim of astroglial reaction (astrogliosis) is a hallmark of cavernomas. Leakage of other blood constituents could also play a role; it is notable that albumin has been shown to be pro-epileptogenic through an effect on astrocytic function.
#34 A giant frontal cavernous malformation with review of literature – Journal of Neurosciences in Rural Practice
https://ruralneuropractice.com/a-giant-frontal-cavernous-malformation-with-review-of-literature/
Cavernous malformations (CMs) are vascular anomalies with dilated spaces called caverns. These spaces are lined by endothelial cells and collage and devoid of smooth muscle or intervening neural tissue, and filled with blood at various stages of stasis, thrombosis, organization, and calcification. […] CMs may vary in size from few millimeter to few centimeter with an average size of 1 cm. Lawton et al. described any lesion larger than 6 cm as giant cavernoma. […] In some patients, CM acquired large size (i.e. giant cavernomas) because of repeated hemorrhage, followed by clot formation and organization that leads to the formation of pseudocapsule and secondary expansion. […] The genetic origin and pathogenesis of giant CM is being elucidated. Integrins play major role in the pathogenesis of giant CM. Integrins are necessary for cell to cell and cell to extracellular matrix interaction in vivo. The identification of KRIT1 as a binding partner of ICAP1 suggests that KRIT1 may compete with 1 integrin for ICAP1 binding, which may then interfere with normal integrin signaling. […] A clear understanding of these mechanisms has yet to emerge, but they may be analogs to the abnormalities of cellular signaling identified in AVMs.
#35 Familial Multiple Cavernous Malformation Syndrome: MR Features in This Uncommon but Silent Threat | Journal of the Belgian Society of Radiology
https://jbsr.be/articles/10.5334/jbr-btr.938
Cerebral cavernous malformations (CCM) are vascular malformations in the brain and spinal cord. The familial form of cerebral cavernous malformation (FCCM) is uncommon. This autosomal dominant pathology mostly presents with seizures and focal neurological symptoms. Many persons affected by FCCM remain asymptomatic. However, acute hemorrhages may appear over time. […] Familial cerebral cavernous malformation syndrome (FCCM) is defined as the presence of multiple CCM (typically five or more) or the occurrence of CCM in at least two members of a family or the presence of a mutation in one of the three genes causing FCCM. […] Due to the dynamic nature of CCM, new lesions may appear at a rate of between 0.2 and 0.4 lesions per patient-year. This explains why older patients present with diffuse CCM, although young patients may present with already diffuse FCCM.
#36 CCM3 and cerebral cavernous malformation disease | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/4/2/67
Cerebral cavernous malformations (CCMs) are vascular lesions characterised by enlarged and irregular structure of small blood vessels in the brain, which can result in increased risk of stroke, focal neurological defects and seizures. […] Three different genes, CCM1/Krev/Rap1 Interacting Trapped 1, CCM2/MGC4607 and CCM3/PDCD10, are associated with the CCMs progression, and mutations in one of three CCM genes cause CCM disease. […] However, CCM3 mutation results in a more severe form of the disease which may suggest that CCM3 has unique biological function in the vasculature. […] The current review focuses on the signalling pathways mediated by CCM3 in regulating endothelial cell junction, proliferation, migration and permeability. […] These findings may offer potential therapeutic strategies for the treatment of CCMs.
#37 Recent advances in cerebral cavernous malformation research
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1209.2018.34
All forms of human CCM mutations induce lesions in the CNS. […] Genetic analysis showed that HCCVMs were only found in patients with a frameshift mutation resulting in a premature stop codon in exon 1 of CCM1. […] CCM1 mutations have also been associated with hepatic angiomas. […] CCM1 and CCM2 familial forms are similar while CCM3 familial form has several unique characteristics. […] CCM3 cases have the heaviest disease burden characterized by numerous CNS lesions, with an increased risk of bleeding. […] CCM1 is the largest of the three CCM proteins (736 amino acids) and the most common CCM gene mutated. […] The penetrance of CCM1 mutation is around 88%. […] CCM2 is the second largest of the CCM proteins, 444 amino acids in length and contains a PTB domain at the N-terminus and a harmonin homology (HH) domain at the C-terminus.
#38 CCM3 and cerebral cavernous malformation disease | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/4/2/67
Loss of CCM3 increases ANGPT-2 release from Weibel-Palade bodies in brain endothelial cells. […] Increased ANGPT-2 secretion to the extracellular space disrupts the association between endothelial cells and pericytes, leading to enhanced endothelial cell spouting, and lumen formation followed by CCM lesion formation. […] Loss of CCM3 or STK24 also results in actin stress fibre formation and elevated RhoA activation in endothelial cells, so ANGPT-2 induced excessive sprouting and lumen formation along with weakened cell adhesion and increased permeability result in an abnormal and disrupted blood vessel. […] EndMT exists in CCM1 ECKO and CCM3 ECKO mice with disorganised VE-Cadherin and significantly up-regulated N-Cadherin, and this progress is mediated by the upregulation of endogenous BMP6, which in turn activates the TGF- (transforming growth factor-) and BMP (bone morphogenetic protein) signalling pathway.
#39 CCM3 and cerebral cavernous malformation disease | Stroke and Vascular Neurology
https://svn.bmj.com/content/4/2/67
Inhibiting TGF- or BMP pathway prevents EndMT and reduces CCM lesion in mice. […] All of these studies suggest ROS may be a factor implicated in loss of CCM3-dependent CCMs progression. […] The only treatment for CCM disease is surgical resection so far, although there is high risk for cerebral operation. […] Administration of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, results in attenuated CCM lesion in mice with CCM1 mutations. […] ANGPT2-neutralising antibody significantly reduces CCM lesion formation in CCM3 ECKO mice. […] Despite the mounting knowledge about the role of CCM3 in the progression of CCMs, several fundamental questions need to be addressed in the CCM field. […] There is no doubt that further studies are necessary to better understand the mechanism and pathogenesis of CCMs and find a non-invasive therapy for CCM disease.
#40 Cerebral Cavernous Malformation: Moving Away From Surgery, Exploring Alternate Treatments | Technology Networks
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/cerebral-cavernous-malformation-moving-away-from-surgery-exploring-alternate-treatments-350622
What’s interesting is, we have several CCMs that have both these CCM gene mutations and PIK3CA mutations. It turns out that this evokes a model similar to cancer, where we have a biallelic mutation of this vascular suppressor gene (one of the CCM genes), just like tumor suppressor genes. Then we have gain-of-function of this vascular activating gene (PIK3CA), just like oncogenes. […] Currently, there is no therapy to prevent the development of progression CCMs. PIK3CA increases signaling in the PI3K-mTOR pathway, which is a drug target in cancer for rapamycin. Rapamycin (a.k.a. Sirolimus) is a US Food and Drug Administration (FDA)-approved mTORC1 inhibitor that is an effective therapy for venous and lymphatic malformations that arise due to PIK3CA gain-of-function mutations identical to those we identified in human CCM lesions.