fenotyp wolnego metabolizmu
Fenotyp wolnego metabolizmu (poor metabolizer, PM) odnosi się do wariantu genetycznego wpływającego na aktywność enzymów metabolizujących leki, głównie z rodziny cytochromu P450. Osoby z tym fenotypem charakteryzują się znacznie obniżoną lub całkowicie nieobecną aktywnością określonego enzymu, co prowadzi do spowolnionego metabolizmu niektórych substancji leczniczych.
Klinicznie fenotyp PM ma istotne znaczenie w farmakoterapii, ponieważ u takich pacjentów leki metabolizowane przez dany enzym ulegają wolniejszej eliminacji, co może prowadzić do kumulacji substancji czynnej i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych nawet przy standardowych dawkach. Najczęściej badanymi enzymami w kontekście wolnego metabolizmu są CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Identyfikacja fenotypu wolnego metabolizmu ma rosnące znaczenie w medycynie spersonalizowanej. Przed wdrożeniem terapii lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez enzymy podlegające polimorfizmom genetycznym, warto rozważyć wykonanie badań farmakogenetycznych, szczególnie u pacjentów z nietypową odpowiedzią na wcześniejsze leczenie lub obciążonych ryzykiem poważnych działań niepożądanych.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Interakcje leku – Tamsulosin Aristo 0,4 mg
Tamsulosyna, substancja czynna leku Tamsulosin Aristo, wykazuje liczne interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które należy uwzględnić podczas terapii. Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, znacząco zwiększają ekspozycję na tamsulosynę (AUC o 2,8 raza, Cmax o 2,2 raza), co jest przeciwwskazane u pacjentów z fenotypem słabego metabolizmu CYP2D6. Inhibitory CYP2D6, np. paroksetyna, powodują umiarkowany wzrost Cmax i AUC (odpowiednio 1,3 i 1,6 raza), jednak bez klinicznej istotności. Cymetydyna podnosi stężenie tamsulosyny w osoczu, a furosemid je obniża, lecz oba efekty mieszczą się w zakresie terapeutycznym, nie wymagając zmiany dawkowania. Diklofenak i warfaryna mogą zwiększać eliminację tamsulosyny, co może obniżać skuteczność leczenia. Brak istotnych interakcji stwierdzono z atenololem, enalaprilem, teofiliną oraz kilkoma innymi lekami, które nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu.
amitryptylina, antagonista receptora alfa1 adrenergicznego, atenolol, chlormadynon, cymetydyna, diazepam, diklofenak, efekt hipotensyjny, enalapril, fenotyp wolnego metabolizmu, furosemid, glibenklamid, hipotonia objawowa, inhibitor CYP2D6, inhibitor CYP3A4, inhibitor cytochromu P450, interakcja farmakodynamiczna, interakcja farmakokinetyczna, ketokonazol, obniżenie ciśnienia tętniczego, paroksetyna, propranolol, symwastatyna, tamsulosin, tamsulosyna, teofilina, trichlorometiazyd, warfaryna, wiązanie z białkami osocza - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Beto 200 ZK 190 mg
Metoprolol bursztynian, substancja czynna leku Beto ZK w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednak biodostępność wynosi około 50% z powodu efektu pierwszego przejścia wątrobowego. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu wykazują o 20-30% mniejszą biodostępność w porównaniu do form konwencjonalnych, jednak AUC pozostaje porównywalne, co nie wpływa istotnie na efekt kliniczny. System peletek z polimerową otoczką umożliwia równomierne uwalnianie metoprololu przez około 20 godzin, co pozwala na dawkowanie raz na dobę i utrzymanie maksymalnego stężenia w osoczu dwukrotnie wyższego niż stężenie minimalne. Metoprolol wykazuje niskie wiązanie z białkami osocza (~10%), objętość dystrybucji 5,5 l/kg oraz jest intensywnie metabolizowany w wątrobie głównie przez CYP2D6, z wyraźną zmiennością międzyosobniczą wynikającą z polimorfizmu genetycznego. Okres półtrwania wynosi średnio 3,5 godziny (zakres 1-9 h), a całkowity klirens około 1 l/min.
beta-adrenolityk, biodostępność, biodostępność układowa, biotransformacja, cytochrom CYP2D6, działanie beta-adrenolityczne, efekt pierwszego przejścia, fenotyp wolnego metabolizmu, filtracja kłębuszkowa, klirens leku, klirens metoprololu, marskość wątroby, metabolizm metoprololu, metoprolol bursztynian, metoprolol winian, niewydolność nerek, niewydolność wątroby, objętość dystrybucji, okres półtrwania, peletki o kontrolowanym uwalnianiu, pole pod krzywą, polimorfizm genu, stężenie leku w osoczu, tabletki konwencjonalne, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zespolenie wrotno-żylne, zespolenie żyły wrotnej - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Jovesto 0,5 mg/ml
Desloratadyna zawarta w leku Jovesto (0,5 mg/ml roztwór doustny) charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i osiąganiem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) po około 3 godzinach, z okresem półtrwania około 27 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Biodostępność jest proporcjonalna w zakresie dawek 5-20 mg. U około 6% pacjentów występuje fenotyp wolnego metabolizmu, szczególnie częsty u osób rasy czarnej (18% dorosłych, 16% dzieci), co skutkuje znacznym wzrostem Cmax (3-4-krotnie) i wydłużeniem okresu półtrwania do 89-120 godzin, bez istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa. Desloratadyna wiąże się z białkami osocza w 83-87%, a badania potwierdziły biorównoważność formy roztworu doustnego z syropem i tabletkami. Metabolizm nie jest jednoznacznie przypisany konkretnemu enzymowi, jednak desloratadyna nie hamuje CYP3A4, CYP2D6 ani nie jest substratem glikoproteiny P, a spożycie tłustego posiłku lub soku grejpfrutowego nie wpływa na jej farmakokinetykę.
3-hydroksydesloratadyna, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, AUC, białko osocza, biodostępność, ciężka przewlekła niewydolność nerek, Cmax, CYP2D6, CYP3A4, desloratadyna, fenotyp wolnego metabolizmu, glikoproteina p, końcowy okres półtrwania, metabolizm desloratadyny, okres półtrwania, przewlekła niewydolność nerek, roztwór doustny, stan stacjonarny, wolny metabolizm - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – IPP 20 20 mg
Pantoprazol, podawany doustnie w dawce 20 mg, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 1-1,5 μg/ml w czasie 2,0-2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność wynosi około 77%, a lek wykazuje wysokie (98%) wiązanie z białkami osocza oraz objętość dystrybucji około 0,15 l/kg, co wskazuje na dystrybucję głównie do przestrzeni pozakomórkowej. Pantoprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4, z okresem półtrwania około 1 godziny u osób zdrowych. Metabolity, głównie demetylopantoprazol sprzężony z kwasem siarkowym, są wydalane głównie przez nerki (około 80%). Polimorfizm genetyczny CYP2C19 wpływa na farmakokinetykę leku, jednak nie wymaga modyfikacji dawkowania u osób wolno metabolizujących. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność, jedynie wydłuża czas do osiągnięcia efektu terapeutycznego.
biodostępność, cytochrom P450 CYP2C19, demetylacja, demetylopantoprazol, dializoterapia, dystrybucja leku, fenotyp wolnego metabolizmu, inhibitor pompy protonowej, izoenzym CYP3A4, klirens leku, komórki okładzinowe żołądka, marskość wątroby, metabolizm pierwszego przejścia, metabolizm wątrobowy, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pantoprazol sodowy półtorawodny, polimorfizm genetyczny, pompa protonowa, skala Childa, stężenie w osoczu, wiązanie z białkami osocza, zaburzenie czynności nerek - Leksykon substancji czynnych
Desloratadyna – Właściwości farmakokinetyczne
Desloratadyna, metabolit loratadyny i lek przeciwhistaminowy II generacji, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z oznaczalnym stężeniem w osoczu już po 30 minutach i osiąganiem Cmax około 3 godzin po podaniu. Biodostępność jest proporcjonalna do dawki w zakresie 5-20 mg. U około 6% pacjentów występuje fenotyp wolnego metabolizmu, co skutkuje trzykrotnie wyższym Cmax, wydłużonym Tmax do około 7 godzin oraz znacząco wydłużonym okresem półtrwania do około 89 godzin (w populacji ogólnej 27 godzin). U dzieci (2-11 lat) ze spowolnionym metabolizmem ekspozycja (AUC) jest nawet 6-krotnie wyższa, a okres półtrwania sięga około 120 godzin. Desloratadyna wiąże się umiarkowanie z białkami osocza (83-87%), co ogranicza potencjał interakcji lekowych, a badania nie wykazały klinicznie istotnej kumulacji przy dawkowaniu 5-20 mg raz na dobę przez 14 dni. Różne formy farmaceutyczne (tabletki, syrop, roztwór doustny) są biorównoważne.
3-hydroksydesloratadyna, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, AUC, białko osocza, biodostępność, biorównoważność, Cmax, CYP2D6, CYP3A4, farmakokinetyka desloratadyny, fenotyp wolnego metabolizmu, glikoproteina p, interakcja farmakokinetyczna, lek przeciwhistaminowy drugiej generacji, metabolit loratadyny, okres półtrwania, parametr farmakokinetyczny, przewlekła niewydolność nerek, spowolniony metabolizm, stan stacjonarny, stężenie desloratadyny, tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Deslodyna
Podczas terapii produktem Deslodyna (desloratadyna 0,5 mg/ml, roztwór doustny) konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z historią drgawek, zwłaszcza u małych dzieci, które są bardziej podatne na nowe incydenty drgawkowe. W przypadku wystąpienia drgawek zaleca się rozważenie przerwania leczenia. Diagnostyka alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u dzieci poniżej 2 roku życia wymaga kompleksowego podejścia, obejmującego wykluczenie infekcji górnych dróg oddechowych, zmian anatomicznych, szczegółowy wywiad rodzinny, badanie przedmiotowe, oznaczenie IgE, eozynofilię oraz testy skórne. U około 6% dzieci i dorosłych w wieku 2-11 lat obserwuje się spowolniony metabolizm desloratadyny, co zwiększa ekspozycję na lek, jednak profil bezpieczeństwa pozostaje porównywalny z osobami o prawidłowym metabolizmie. Brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci poniżej 2 lat z wolnym metabolizmem.
alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, badanie przedmiotowe, błona śluzowa nosa, choroba atopowa, ciężka niewydolność nerek, desloratadyna, dziedziczna nietolerancja fruktozy, dziedziczne zaburzenie metabolizmu fruktozy, eozynofilia, etiologia infekcyjna, fenotyp wolnego metabolizmu, niedobór sacharazy-izomaltazy, przeciwciało IgE, punktowy test skórny, sorbitol, spowolniony metabolizm, test skórny, wada wrodzona, zakażenie górnych dróg oddechowych, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Axyven 75 mg
Produkt leczniczy Axyven, zawierający chlorowodorek wenlafaksyny, charakteryzuje się farmakokinetyką obejmującą intensywny metabolizm do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, a ODV 11±2 godziny, z osiągnięciem stężeń stacjonarnych po 3 dniach stosowania. Wenlafaksyna wykazuje wysoką biodostępność doustną (≥92%), jednak całkowita biodostępność wynosi 40-45% z powodu efektu pierwszego przejścia w wątrobie. Tmax dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi odpowiednio 2 godziny dla wenlafaksyny i 3 godziny dla ODV, natomiast dla postaci o przedłużonym uwalnianiu 5,5 i 9 godzin. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (27% dla wenlafaksyny, 30% dla ODV), a klirens osoczowy wynosi 1,3±0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny i 0,4±0,2 l/h/kg dla ODV. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki, z wydaleniem 87% dawki w ciągu 48 godzin, w tym 5% w formie niezmienionej wenlafaksyny oraz 55% w postaci ODV (niesprzężona i sprzężona).
aktywny metabolit, Axyven, chlorowodorek wenlafaksyny, CYP2D6, CYP3A4, efekt pierwszego przejścia, enzymy cytochromu P450, farmakokinetyka wenlafaksyny, faza eliminacji, fenotyp wolnego metabolizmu, hemodializa, interakcje farmakometaboliczne, klirens osoczowy, metabolizm ogólnoustrojowy, natychmiastowe uwalnianie, O-demetylowenlafaksyna, objętość dystrybucji, pacjenci intensywnie metabolizujący, polimorfizm genetyczny CYP2D6, skala Child-Pugh, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, wenlafaksyna i ODV, wiązanie z białkami osocza, wydalanie nerkowe - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Polfenon 300 mg
Propafenon chlorowodorek, substancja czynna leku Polfenon (dostępnego w dawkach 150 mg i 300 mg), charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym, z biodostępnością około 50% po pierwszej dawce, wzrastającą do niemal 100% po 3-4 dniach stosowania, co jest związane z efektem pierwszego przejścia i stanem nasycenia. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 3,5 godziny, a działanie terapeutyczne utrzymuje się około 8 godzin. Propafenon wiąże się w 95% z białkami osocza, co może prowadzić do interakcji lekowych, a także przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, z udziałem izoenzymów CYP2D6, CYP3A4 i CYP1A2, prowadząc do powstania aktywnych metabolitów 5-hydroksypropafenonu i norpropafenonu, których stężenia są około 20% niższe niż leku macierzystego.
5-hydroksypropafenon, aktywność przeciwarytmiczna, bariera łożyskowa, białko osocza, biodostępność, efekt pierwszego przejścia, fenotyp metaboliczny, fenotyp wolnego metabolizmu, izoenzym CYP2D6, izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2, maksymalne stężenie we krwi, metabolizm propafenonu, metabolizm wątrobowy, N-depropylopropafenon, okres półtrwania, okres półtrwania w fazie eliminacji, pacjent szybko metabolizujący, pacjent wolno metabolizujący, Polfenon, profil farmakokinetyczny, propafenon chlorowodorek, reakcja hydroksylacji, stan nasycenia, stan stacjonarny, stężenie terapeutyczne, tabletka powlekana, zapis EKG, zmienność genetyczna, związek macierzysty