Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Produkt leczniczy Axyven, zawierający wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, obejmujące intensywny metabolizm do aktywnego metabolitu. Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast jej głównego aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV) – 11±2 godziny. Stężenia stacjonarne wenlafaksyny i ODV zostają osiągnięte w ciągu 3 dni regularnego stosowania doustnego. Co istotne, zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 75 mg do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Biodostępność doustnej wenlafaksyny jest wysoka – co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność waha się w granicach 40-45%, co wynika z metabolizmu ogólnoustrojowego. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) zależy od postaci farmaceutycznej leku. W przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. Natomiast po zastosowaniu produktu Axyven w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV osiągane są znacznie później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od podania.²

Pomimo różnic w szybkości wchłaniania, całkowity stopień wchłaniania wenlafaksyny jest taki sam dla postaci o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu przy zastosowaniu równoważnych dawek dobowych. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że przyjmowanie leku z posiłkiem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja

Stopień wiązania wenlafaksyny i ODV z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych jest niski i wynosi odpowiednio tylko 27% i 30%. Ta właściwość może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Jej metabolizm został dokładnie zbadany zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu CYP2D6. Równolegle zachodzi również przemiana do mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, katalizowana przez CYP3A4.⁵

Z perspektywy interakcji lekowych istotne jest, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości inhibicyjne wobec izoenzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Taki profil oddziaływania na enzymy cytochromu P450 przekłada się na relatywnie niski potencjał interakcji farmakometabolicznych.⁶

Wydalanie

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny zostaje wydalone z moczem w ciągu 48 godzin. Wydalana frakcja składa się z:

• niezmienionej wenlafaksyny (5%)
• niesprzężonego ODV (29%)
• sprzężonego ODV (26%)
• innych ubocznych nieaktywnych metabolitów (27%)

Wartości klirensu osoczowego w stanie stacjonarnym wynoszą 1,3±0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny oraz 0,4±0,2 l/h/kg dla ODV.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Ta właściwość oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na wiek czy płeć pacjenta zazwyczaj nie jest konieczna.⁸

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6 ma wpływ na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny. U pacjentów z fenotypem wolnego metabolizmu (poor metabolizers) stężenia wenlafaksyny w osoczu są wyższe niż u pacjentów intensywnie metabolizujących (extensive metabolizers). Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych składników, całkowita ekspozycja organizmu na aktywne substancje (wyrażona jako suma wartości AUC dla wenlafaksyny i ODV) jest podobna w obu grupach. Z tego powodu schemat dawkowania wenlafaksyny jest taki sam niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom. W przypadku pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• wydłużenie okresów półtrwania wenlafaksyny i ODV
• zmniejszenie klirensu doustnego zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• znaczną zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych

Dane dotyczące farmakokinetyki wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić podczas planowania terapii. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny ulegają istotnym zmianom, szczególnie wyraźnym u pacjentów dializowanych. U pacjentów poddawanych hemodializie w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek stwierdza się:

• wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Ze względu na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego.¹¹