Właściwości farmakokinetyczne
Desloratadyna

Właściwości farmakokinetyczne desloratadyny

Desloratadyna jest metabolitem loratadyny, należącym do grupy leków przeciwhistaminowych drugiej generacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, istotną z punktu widzenia praktyki klinicznej.

Wchłanianie

Desloratadyna wykazuje szybkie i dobre wchłanianie po podaniu doustnym. Stężenia desloratadyny w osoczu można oznaczyć już w ciągu 30 minut po podaniu substancji, co wskazuje na jej szybką biodostępność.^{1 2}

Maksymalne stężenie desloratadyny (Cmax) w osoczu osiągane jest po około 3 godzinach od momentu podania.³ Biodostępność desloratadyny jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 mg do 20 mg, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększeniem dawki w tym przedziale.⁴

Fenotypy metaboliczne

Interesującą cechą farmakokinetyki desloratadyny jest występowanie różnic w metabolizmie między populacjami pacjentów. W badaniach farmakokinetycznych i klinicznych wykazano, że u około 6% badanych osób występuje zwiększone stężenie desloratadyny, co związane jest z fenotypem wolnego metabolizowania.⁵

Częstość występowania fenotypu o spowolnionym metabolizmie jest porównywalna u dorosłych (6%) i dzieci w wieku od 2 do 11 lat (6%), jednak obserwuje się istotne różnice pod względem pochodzenia etnicznego:⁶

• U osób rasy czarnej: 18% dorosłych i 16% dzieci
• U osób rasy kaukaskiej: 2% dorosłych i 3% dzieci

⁷

U osób ze spowolnionym metabolizmem obserwuje się specyficzne cechy farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie desloratadyny jest około 3 razy większe
• Maksymalne stężenie występuje później – po około 7 godzinach (zamiast 3 godzin)
• Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 89 godzin (zamiast 27 godzin)

⁸

U dzieci w wieku 2-11 lat ze spowolnionym metabolizmem i z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, po wielokrotnym podaniu syropu, parametry farmakokinetyczne wykazują jeszcze większe różnice:⁹

• Ekspozycja (AUC) na desloratadynę jest około 6 razy większa
• Maksymalne stężenie (Cmax) występuje po 3-6 godzinach i jest około 3-4 razy większe
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 120 godzin

¹⁰

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, mimo różnic w parametrach farmakokinetycznych, profil bezpieczeństwa u pacjentów ze spowolnionym metabolizmem nie różni się od profilu w populacji ogólnej.¹¹

Dystrybucja

Desloratadyna wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, na poziomie 83-87%.¹² Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych, jako że substancje wiążące się z białkami osocza w wysokim stopniu mogą wypierać inne leki z tych wiązań.

W licznych badaniach nie zaobserwowano dowodów na klinicznie istotną kumulację desloratadyny podawanej raz na dobę (w dawkach 5 mg do 20 mg) przez 14 dni, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w dłuższym okresie.¹³

Przy ocenie różnych postaci farmaceutycznych wykazano biorównoważność syropu i tabletek desloratadyny. Roztwór doustny, zawierający takie samo stężenie desloratadyny, również uważany jest za biorównoważny, co daje możliwość zamiennego stosowania tych postaci leku.¹⁴

Metabolizm

Dotychczas nie zidentyfikowano dokładnie enzymu odpowiedzialnego za metabolizm desloratadyny, co stanowi pewne ograniczenie w przewidywaniu potencjalnych interakcji z innymi lekami.¹⁵ Z tego powodu nie można całkowicie wykluczyć interakcji desloratadyny z innymi produktami leczniczymi.

Badania wykazały jednak, że desloratadyna:

• Nie hamuje CYP3A4 in vivo
• Nie hamuje CYP2D6 w badaniach in vitro
• Nie jest ani substratem, ani inhibitorem glikoproteiny P

¹⁶

Powyższe obserwacje wskazują na niskie ryzyko występowania interakcji farmakokinetycznych związanych z tymi szlakami metabolicznymi.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji desloratadyny wynosi około 27 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę.¹⁷ Stopień kumulacji desloratadyny jest odpowiedni do jej okresu półtrwania i schematu dawkowania.¹⁸

W badaniach interakcji z pokarmem i sokiem grejpfrutowym nie stwierdzono istotnego wpływu na dystrybucję desloratadyny:¹⁹

• Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nie wpływa na dystrybucję leku
• Sok grejpfrutowy nie wywiera istotnego wpływu na dystrybucję desloratadyny

²⁰

Dla tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zaobserwowano, że pokarm może zwiększać czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) desloratadyny z 2,5 do 4 godzin, a Tmax 3-hydroksydesloratadyny z 4 do 6 godzin.²¹ Natomiast woda nie ma wpływu na biodostępność desloratadyny w przypadku tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.²²

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie desloratadyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Przeprowadzono badania farmakokinetyczne zarówno z dawką jednorazową, jak i wielokrotną, porównując parametry u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CRI – chronic renal insufficiency) oraz u osób zdrowych.²³

W badaniach tych stwierdzono następujące zależności:

Badanie z dawką jednorazową

Ekspozycja na desloratadynę była zwiększona:²⁴

• O około 2 razy u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą niewydolnością nerek
• O około 2,5 raza u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek

²⁵

Badanie z dawkami wielokrotnymi

Stan stacjonarny osiągnięto po 11 dniach leczenia, a ekspozycja na desloratadynę w porównaniu do osób zdrowych była:²⁶

• Około 1,5 raza większa u pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą niewydolnością nerek
• Około 2,5 raza większa u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek

²⁷

Należy podkreślić, że pomimo tych różnic w ekspozycji, zmiany w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) dla desloratadyny i jej metabolitu 3-hydroksydesloratadyny były nieistotne klinicznie.²⁸ Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek najprawdopodobniej nie jest konieczna, jednak należy zachować ostrożność.

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

Podsumowując, farmakokinetyka desloratadyny charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza, stosunkowo długim okresem półtrwania umożliwiającym dawkowanie raz na dobę, oraz obecnością fenotypu wolnego metabolizmu u części populacji. Pomimo różnic farmakokinetycznych u osób z wolnym metabolizmem i u pacjentów z niewydolnością nerek, profil bezpieczeństwa desloratadyny pozostaje korzystny, a obserwowane zmiany w ekspozycji na lek nie mają istotnego znaczenia klinicznego.