Rak kości – Patofizjologia i mechanizm

Rak kości
Patofizjologia i mechanizm

Osteosarcoma, najczęstszy pierwotny złośliwy nowotwór kości, rozwija się głównie u pacjentów w wieku 10-20 lat i charakteryzuje się produkcją ostoidu przez komórki nowotworowe pochodzenia mezenchymalnego. Patogeneza obejmuje mutacje genów supresorowych, zwłaszcza TP53 i RB1, oraz niestabilność genomową z amplifikacjami chromosomów 6p21, 8q24, 12q14 i utratą heterozygotyczności 10q21.1. Mechanizm chromothripsis typu LTA, obecny w około 50% przypadków wysokozłośliwego osteosarcoma, prowadzi do utraty TP53 i amplifikacji genów onkogennych, co przyspiesza progresję guza. Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w rozwój nowotworu to Wnt/β-katenina, PI3K/AKT, HH, Notch oraz NF-κB, które wpływają na proliferację, różnicowanie, migrację i inwazję komórek nowotworowych. Mikrootoczenie guza, w tym angiogeneza regulowana przez VEGF oraz interakcje między osteoblastami, osteoklastami i komórkami nowotworowymi, odgrywa istotną rolę w progresji i przerzutach osteosarcoma.

Patogeneza raka kości

Rak kości (osteosarcoma) to najczęstszy pierwotny nowotwór złośliwy kości, który charakteryzuje się powstawaniem złośliwej tkanki kostnej przez komórki nowotworowe pochodzenia mezenchymalnego. Nowotwór ten pojawia się najczęściej w okresach szybkiego wzrostu kości, głównie u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych, zazwyczaj między 10 a 20 rokiem życia.¹²³

Pochodzenie komórek rakowych

Rak kości wywodzi się z pierwotnych komórek mezenchymalnych tworzących kość. Początkowo uważano, że osteosarcoma powstaje wyłącznie z komórek macierzystych mezenchymalnych, jednak nowsze dane sugerują, że może się rozwijać na wielu etapach rozwoju kości – zarówno z komórek macierzystych mezenchymalnych, jak i z osteoblastów oraz z nieprawidłowo regulowanych osteoklastów.³⁴

Proces transformacji prawidłowych komórek kostnych w komórki rakowe może zachodzić na różnych etapach różnicowania komórek macierzystych mezenchymalnych, które mogą bezpośrednio przekształcić się w komórki nowotworowe lub przejść różne etapy różnicowania w osteoblasty przed nabyciem właściwości nowotworowych.⁵ Komórki rakowe charakteryzują się dużym pleomorfizmem (anaplazją), niektóre są olbrzymie, widoczne są liczne atypowe mitozy. Wytwarzają one ostoid (niezmineralizowaną macierz kostną) w postaci nieregularnych beleczek, co stanowi charakterystyczną cechę osteosarcoma.⁶

Czynniki genetyczne w patogenezie raka kości

Najnowsze badania w dziedzinie biologii molekularnej dostarczyły wglądu w molekularną patogenezę osteosarcoma. Genom raka kości charakteryzuje się znacznym stopniem niestabilności, aneuploidią z licznymi zmianami chromosomalnymi, deregulacją genów supresorowych i cyklu komórkowego oraz brakiem mechanizmów naprawy DNA.⁷²

Wśród najczęstszych zmian genetycznych w osteosarcoma wyróżnia się amplifikacje chromosomów 6p21, 8q24 i 12q14 oraz utratę heterozygotyczności 10q21.1.⁷⁴ Naukowcy zidentyfikowali również nowy mechanizm mutacji, nazywany chromothripsis typu LTA (loss-translocation-amplification), który występuje w około 50% przypadków osteosarcoma wysokiego stopnia złośliwości.⁸⁹

Mechanizm ten rozpoczyna się, gdy pęknięcie dwuniciowego DNA prowadzi do utraty krytycznego genu supresorowego nowotworu znanego jako TP53, który zwykle pomaga zapobiegać inicjacji raka. Utrata TP53 powoduje nieprawidłową reorganizację i amplifikację DNA, tworząc wiele kopii genów napędzających wzrost nowotworowy na różnych chromosomach. W rezultacie normalne komórki kostne szybko przekształcają się w agresywne komórki rakowe, co prowadzi do szybkiego rozwoju i progresji guza.⁸

Rola genów supresorowych nowotworów

Mutacje w genach supresorowych nowotworów, szczególnie p53 i Rb, odgrywają kluczową rolę w patogenezie raka kości.⁷⁴

Gen TP53 pełni krytyczną funkcję w regulacji zarówno cyklu komórkowego, jak i apoptozy. Produkt tego genu (białko p53) jest syntetyzowany w odpowiedzi na sytuacje stresowe, takie jak uszkodzenie DNA, hipoksja i aktywacja onkogenów.⁴ Wykazano, że p53 nie tylko reguluje stabilność genomową komórek macierzystych mezenchymalnych, ale także reguluje program różnicowania komórek, w tym osteogenezę i przebudowę kości, aby zapobiec powstawaniu guza kości.¹⁰

Brak funkcji p53 w regulacji różnicowania komórek macierzystych mezenchymalnych w osteoblasty z powodu zdarzeń mutacyjnych lub wyciszenia może zapoczątkować rozwój guza w wyniku zmian w osteogenezie, homeostazie kości i przebudowie kości.¹⁰

Gen RB1 kodujący białko retinoblastoma (pRB) odgrywa kluczową rolę w regulacji przejścia z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego.¹⁰ Utrata funkcji genu Rb może wyjaśniać również rodzinne ryzyko zachorowania na osteosarcoma.⁷

Szlaki sygnałowe w patogenezie raka kości

Różne szlaki sygnałowe biorą udział w patogenezie osteosarcoma, wpływając na proliferację, różnicowanie i inwazję komórek nowotworowych.¹¹¹²

Szlak Wnt/β-katenina

Typowym szlakiem sygnałowym Wnt jest szlak Wnt/β-katenina. Liczne badania wykazały, że nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji Wnt i wysoka ekspresja β-kateniny są związane z nieprawidłową histomorfologią oraz nieprawidłową proliferacją i różnicowaniem komórek w osteosarcoma, co ostatecznie prowadzi do rozwoju tego nowotworu.¹¹ Zaburzenie szlaku Wnt może także zmienić równowagę między tworzeniem kości a resorpcją kości, sprzyjając rozwojowi osteosarcoma.¹²

Szlak PI3K/AKT

Wykazano, że zaburzony szlak PI3K/AKT sprzyja proliferacji i przerzutom komórek osteosarcoma.¹³ Aktywacja tego szlaku może prowadzić do zwiększonej przeżywalności komórek nowotworowych i oporności na apoptozę.¹⁴

Szlak Hedgehog (HH)

Odpowiednie badania wykazały bliski związek szlaku sygnałowego HH z tumorigenezą i przerzutami osteosarcoma. Aktywacja szlaku HH zachodzi poprzez wiele genów i znacząco sprzyja inwazji i przerzutom osteosarcoma.¹³ Ekspresja Gli1, jednego z elementów szlaku sygnałowego Shh, również sprzyja rozwojowi osteosarcoma i jest związana ze zwiększoną tumorigenezą.¹⁵

Szlak Notch

Aktywacja szlaku sygnałowego Notch jest ściśle związana z migracją i przerzutami osteosarcoma.¹³ Nieprawidłowa aktywacja tego szlaku jest blisko związana z transformacją komórek i karcynogenezą.¹⁴ W kontekście raka kości, nadekspresja Jagged1, ligandu receptora Notch, może zakłócać normalne procesy odnowy kości, umożliwiając inwazję komórek nowotworowych.¹⁶¹⁷

Szlak NF-κB

Szlak NF-κB odgrywa rolę w kontrolowaniu różnych procesów biologicznych, takich jak zapalenie i odpowiedzi immunologiczne. Nieprawidłowa regulacja szlaku NF-κB może ułatwiać wzrost, infiltrację i rozprzestrzenianie się nowotworów. Badania wykazały, że ekspresja NF-κB jest podwyższona podczas progresji raka prostaty, prowadząc do zwiększonej progresji cyklu komórkowego i szybkości proliferacji.¹⁸

Rola mikrootoczenia nowotworowego

Mikrootoczenie guza odgrywa kluczową rolę w proliferacji, inwazji i przerzutach osteosarcoma.¹¹¹²

Angiogeneza nowotworowa

Angiogeneza nowotworowa jest niezbędna dla podtrzymania wzrostu osteosarcoma i rozwoju przerzutów.¹⁹¹² Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest bardzo dobrze scharakteryzowanym czynnikiem proangiogennym, promującym proliferację komórek śródbłonka, migrację i dojrzewanie naczyń krwionośnych.¹²

Równowaga między czynnikami proangiogennymi i antyangiogennymi reguluje angiogenezę, a równowaga ta jest przesunięta na korzyść neowaskularyzacji przez hipoksję tkanek, kwasicę, aktywację onkogenów i utratę funkcji genów supresorowych guza.¹⁹

Interakcje między komórkami kostnymi

Inwazja osteosarcoma w kości opiera się na interakcjach między macierzą kostną, komórkami osteosarcoma, osteoblastami i osteoklastami.²⁰¹²

Podczas początkowych etapów inwazji osteosarcoma, czynniki wzrostu, takie jak TGF-β, są uwalniane z degradowanej macierzy kostnej i działają na komórki osteosarcoma, stymulując uwalnianie PTHrP, interleukiny-6 (IL-6) i interleukiny-11 (IL-11).²⁰ Prowadzi to do zwiększonej aktywności osteoklastów, która jest bezpośrednią przyczyną znacznej osteolizy obserwowanej w niektórych przypadkach osteosarcoma.¹²

Osteoklasty odgrywają główną rolę jako komórki resorbujące kość, a zwiększona aktywność osteoklastyczna jest związana z progresją osteosarcoma. Szlaki różnicowania, dojrzewania i aktywacji osteoklastów mają potencjał jako cele terapeutyczne.²⁰

Rola cytokin i czynników wzrostu

Komórki osteosarcoma produkują szereg czynników wzrostu, które wywierają działanie autokrynne i parakrynne. Zaburzona ekspresja czynników wzrostu, takich jak transformujący czynnik wzrostu (TGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) i czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), prowadzi do przyspieszonej proliferacji komórek.¹⁹

Cytokina to ogólny termin używany do oznaczenia dużej grupy białek sygnałowych wydzielanych przez określone komórki w odpowiedzi na stresujące warunki, które pośredniczą i regulują odporność, stan zapalny i hematopoezę.²¹

IL-6 należy do możliwych cytokin zaangażowanych w rozwój osteosarcoma i jest cytokiną prozapalną, która aktywuje kinazę Janusa (JAK), promując fosforylację aktywatora transkrypcji 3 (STAT3), co z kolei sygnalizuje zwiększoną proliferację komórek i hamuje apoptozę komórek macierzystych mezenchymalnych i komórek pochodzących z osteosarcoma.²¹

TGF jest związany z odróżnicowaniem komórek macierzystych mezenchymalnych w osteosarcoma, dynamiczną populacją komórek związaną z inwazją guza oraz radio- i chemioopornością o złym rokowaniu.²¹

TNF-α jest cytokiną prozapalną produkowaną przez limfocyty i makrofagi, która, chociaż może indukować apoptozę komórek nowotworowych, jest związana z progresją kilku typów nowotworów, w tym osteosarcoma.²¹

Mechanizmy przerzutów raka kości

Systemy uPA-uPAR i MMPs

Rola systemu uPA-uPAR jest dobrze ustalona w patogenezie osteosarcoma. Wykazano odwrotną zależność między poziomami uPA a czasem przeżycia.²⁰ System ten ułatwia degradację macierzy pozakomórkowej, umożliwiając inwazję komórek nowotworowych.²²

Metaloproteazy macierzy (MMPs) są również wykorzystywane przez komórki nowotworowe do inwazji błony podstawnej i macierzy pozakomórkowej, co ułatwia proces przerzutowania.²²

Mechanizm przerzutów do kości

Przerzuty do kości są częściej obserwowane jako powikłanie raka niż pierwotne guzy kości. Choroba przerzutowa kości jest ogólnie kategoryzowana jako osteoblastyczna i osteolityczna.²³

W przerzutach osteolitycznych interakcja parakrynna między białkiem związanym z hormonem przytarczyc (PTHrP), które zwiększa szybkość osteolizy kości, a transformującym czynnikiem wzrostu β (TGF-β) odgrywa rolę. Zwiększone lokalne stężenie PTHrP w kości zwiększa ekspresję ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego kappa-B (RANKL), co prowadzi do aktywacji osteoklastogenezy.²³

W przerzutach osteoblastycznych endotelina-1 (ET-1) i homolog dickkopf-1 (DKK-1) produkowane przez komórki nowotworowe są zaangażowane w proces przerzutów. DKK-1 jest centralnym regulatorem aktywności osteoblastycznej i przerzutów do kości typu osteoblastycznego.²³

Rola komponent mikrootoczenia kostnego

Dwukierunkowe interakcje między komórkami nowotworowymi a komórkami tworzącymi kość skutkują selektywną przewagą dla wzrostu guza i mogą prowadzić do destrukcji kości lub odkładania nowej macierzy kostnej.²⁴

Zdolność komórek do przeżycia, ekspansji klonalnej i rekrutacji dopływu krwi determinuje powodzenie przerzutów. Ważnym aspektem w zrozumieniu przerzutów do kości jest unikalny skład mikrootoczenia kostnego, czyli „gleby”.²⁵

Dwa typy komórek, osteoklasty i osteoblasty, regulują modelowanie kości zachodzące podczas rozwoju i przebudowę kości zachodzącą u dorosłych. Ekspresja liganda RANK (RANKL) na powierzchni osteoblastów angażuje receptor RANK na prekursorach osteoklastów, prowadząc do ich dojrzewania.²⁵

Mechanizmy osteolitycznych i osteoblastycznych zmian przerzutowych

Przerzuty osteolityczne

Przerzuty osteolityczne występują w litych guzach, w tym w raku piersi, raku prostaty, raku tarczycy, raku płuc i raku nerki.²⁶

Większość badań in vivo wskazuje, że osteoliza jest spowodowana stymulacją osteoklastów, a nie bezpośrednimi skutkami działania komórek nowotworowych na kość. Przerzuty osteolityczne są związane ze zwiększoną aktywnością osteoklastów i zmniejszoną aktywnością osteoblastów, która jest odłączona od resorpcji kości.²⁶

Staje się oczywiste, że osteolityczne przerzuty do kości wynikają ze złożonego cyklu postępujących interakcji między komórkami nowotworowymi a mikrootoczeniem kostnym, który został nazwany „błędnym kołem”. Komórki nowotworowe produkują receptory chemokin, cząsteczki adhezji komórkowej i receptory powierzchniowe komórek, które umożliwiają im przyłączenie się do macierzy kostnej i ustalenie wzrostu w kości.²⁷

PTHrP jest jednym z głównych mediatorów osteolitycznych przerzutów do kości związanych z rakiem piersi. IL-6 jest silnym stymulatorem tworzenia osteoklastów i może wzmacniać działanie PTHrP na osteoklasty.²⁷

TGF uwolniony z mikrootoczenia kostnego aktywuje i stymuluje komórki nowotworowe do produkcji większej ilości PTHrP, co z kolei dalej aktywuje resorpcję kości przez osteoklasty. Tak więc komórki nowotworowe, PTHrP produkowany przez nowotwór, osteoklasty i TGF pochodzący z kości tworzą błędne koło, aby promować rozwój i progresję przerzutów do kości.²⁸

Przerzuty osteoblastyczne

Niektóre nowotwory produkują przerzuty do kości, które są głównie osteoblastyczne, najczęściej rak prostaty i około 15-20% raków piersi. Podczas osteoblastycznych przerzutów do kości równowaga między resorpcją kości a tworzeniem kości jest przesunięta na korzyść tego drugiego.²⁸

Istnieje coraz więcej dowodów wskazujących na endotelinę-1 (ET-1) jako centralny mediator przerzutów osteoblastycznych. ET-1 mediuje swoje działanie na tworzenie kości poprzez receptor endoteliny A (ETA).²⁹

W ksenograftowym modelu raka piersi z osteoblastycznymi przerzutami do kości, leczenie antagonistą receptora endoteliny-1A zmniejszyło zarówno osteoblastyczne przerzuty do kości, jak i obciążenie guzem.²⁹

BMPs należą do rodziny TGF i stymulują różnicowanie osteoblastów poprzez aktywację czynników transkrypcyjnych, w szczególności Runx-2.²⁹

Proteazy, takie jak receptor urokinazowego typu aktywatora plazminogenu (uPA) i swoisty antygen prostaty (PSA), są również zaangażowane w osteoblastyczne przerzuty do kości. Istnieją dowody na to, że osteoblastyczne przerzuty również wiążą się ze znaczną osteolizą.²⁹

Jedną z teorii wyjaśniających, dlaczego osteoclastogeneza jest ważna dla osteoblastycznych przerzutów do kości, jest to, że resorpcja kości przez osteoklasty uwalnia różnorodne czynniki wzrostu, które są przechowywane jako nieaktywne formy w macierzy kostnej.²⁹

Nowe biomarkery i cele terapeutyczne

W ramach badań nad rakiem kości zidentyfikowano nowy biomarker prognostyczny dla osteosarcoma: utratę heterozygotyczności (LOH). LOH występuje, gdy jedna kopia regionu genomowego jest utracona. W osteosarcoma wysoki stopień LOH w całym genomie przewiduje niższe prawdopodobieństwo przeżycia.³⁰

Kwas zoledronowy (ZA) jest jednym z najważniejszych i najskuteczniejszych leków przeciwresorpcyjnych dostępnych wśród bisfosfonianów, który może skutecznie zmniejszyć ryzyko zdarzeń związanych ze szkieletem i prowadzić do paradygmatu leczenia pacjentów z zajęciem szkieletu przez zaawansowane nowotwory.³¹

ZA hamuje różnicowanie osteoklastów in vitro poprzez różne szlaki, w tym inhibicję szlaku liganda receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANKL)/receptora aktywatora czynnika jądrowego κB (RANK), nieklasycznego szlaku Wnt/Ca2+/kinazy białkowej II zależnej od kalmoduliny (CaMKII) oraz zapobieganie różnicowaniu makrofagów w osteoklasty.³²

ZA hamuje szlak mewalonianowy poprzez hamowanie FPPS, głównego enzymu regulacyjnego, aby hamować resorpcję kości i indukować apoptozę osteoklastów.³² Ma on również bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe poprzez hamowanie proliferacji i migracji komórek nowotworowych oraz indukuje apoptozę in vitro i in vivo w wielu typach nowotworów.³³

Baikalina wykazała pewne działanie hamujące na model przerzutów do kości u szczurów SD. Hamowała ona poziom ekspresji białek czynników zapalnych (IL-1, IL-6, TNF-α i PGE2) w grupie przerzutów do kości. Na podstawie sekwencjonowania transkryptomu grupy przerzutów do kości i grupy leczonej baicaliną, baicalina hamowała ekspresję ALPP, DUSP1, CYR61, ALPPL2, SPP1 i TLR4.³⁴

Wnioski

Patogeneza raka kości jest złożonym procesem, który obejmuje wiele czynników genetycznych, epigenetycznych i środowiskowych. Postępy w badaniach molekularnych dostarczyły ważnych informacji na temat mechanizmów leżących u podstaw rozwoju i progresji osteosarcoma, co może prowadzić do opracowania nowych, bardziej skutecznych terapii celowanych.¹²

Zrozumienie roli genów supresorowych nowotworów, szlaków sygnałowych, mikrootoczenia nowotworowego i mechanizmów przerzutów jest kluczowe dla zidentyfikowania nowych celów terapeutycznych. Niedawno odkryty mechanizm chromothripsis typu LTA oraz biomarker utraty heterozygotyczności (LOH) mogą przyczynić się do lepszego przewidywania przebiegu choroby i dostosowania leczenia do potrzeb pacjenta.⁸³⁰

Badania nad patogenezą raka kości i przerzutów do kości nadal się rozwijają, a dokładniejsze zrozumienie tych procesów powinno przyczynić się do opracowania bardziej skutecznych strategii terapeutycznych dla pacjentów z rakiem kości. Ważne jest kontynuowanie badań w celu lepszego zrozumienia złożonych mechanizmów leżących u podstaw tej agresywnej choroby.³⁵

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 The Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma: A Review
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3087974/
Osteosarcoma is the most common primary malignancy of bone. It arises in bone during periods of rapid growth and primarily affects adolescents and young adults. […] As our knowledge of the molecular pathogenesis of osteosarcoma expands, potential therapeutic targets are being identified. A comprehensive understanding of these mechanisms is essential if we are to improve the prognosis of patients with osteosarcoma through tumour-targeted therapies. This paper will outline the pathogenic mechanisms of osteosarcoma oncogenesis and progression and will discuss some of the more frontline translational studies performed to date in search of novel, safer, and more targeted drugs for disease management. […] Osteosarcoma has a predilection for developing in rapidly growing bone. A number of studies have established a correlation between the rapid bone growth experienced during puberty and osteosarcoma development. […] Patients affected by Paget’s disease, a disorder characterised by both excessive bone formation and breakdown, also have a higher incidence of osteosarcoma.
#2 Biology and pathogenesis of human osteosarcoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6955653/
Osteosarcoma (OS) is a bone tumor of mesenchymal origin, most frequently occurring during the rapid growth phase of long bones, and usually located in the epiphyseal growth plates of the femur or the tibia. Its most common feature is genome disorganization, aneuploidy with chromosomal alterations, deregulation of tumor suppressor genes and of the cell cycle, and an absence of DNA repair. This suggests the involvement of surveillance failures, DNA repair or apoptosis control during osteogenesis, allowing the survival of cells which have undergone alterations during differentiation. […] The origin of OS seems to be multifactorial, involving the deregulation of differentiation of mesenchymal cells and tumor suppressor genes, activation of oncogenes, epigenetic events and the production of cytokines.
#3 Pathogenesis and Current Treatment of Osteosarcoma: Perspectives for Future Therapies
https://www.mdpi.com/2077-0383/10/6/1182
Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and young adults. […] The various genetic, epigenetic, and environmental factors that drive mesenchymal stem cells to differentiate into bone precursor cells also play a role in the development of osteosarcoma. […] Osteosarcomagenesis was originally classified as occurring only from mesenchymal stem cells, though more recent data suggest that osteosarcomas can form at multiple points in bone development, from both mesenchymal stem cells and osteoblasts, as well as dysregulated osteoclasts. […] It is widely understood that alterations to TP53 and RB1 tumor suppressor genes play a role in osteosarcoma, as in the development of several other cancers. […] Genes that relate to osteoblast development have also been associated with osteosarcomagenesis.
#4 Biology and pathogenesis of human osteosarcoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6955653/
Different studies point to pre-osteoblasts and osteoblasts being the cells which give rise to tumors. […] The occurrence of mutations is not the most common event in this type of tumor. Rather, it is best characterized by deregulation of the expression of tumor suppressor genes such as retinoblastoma (RB1) and TP53, aneuploidy, chromosome structure disruption and uncontrolled cell cycles. […] Epigenetic events are also identified as risk factors for OS, since the DNA methylation pattern of specific genes or gene regions and histone modifications may be involved in tumor development. […] The TP53 gene plays a critical role in the regulation of both the cell cycle and apoptosis, and its product (the p53 protein) is synthesized in response to stress situations due to tensions such as DNA damage, hypoxia, and oncogene activation.
#5 Pathogenesis and Current Treatment of Osteosarcoma: Perspectives for Future Therapies
https://www.mdpi.com/2077-0383/10/6/1182
The transformation of normal functioning bone cells into osteosarcoma has been demonstrated to occur at multiple levels in mesenchymal stem cell differentiation, whereby mesenchymal stem cells can transform directly into osteosarcoma, or can undergo various stages of differentiation into osteoblasts before becoming tumorigenic. […] Numerous factors that are involved in osteoblast differentiation can be overexpressed or dysregulated to drive abnormal bone production and osteosarcomagenesis.
#6 Osteosarcoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Osteosarcoma
The characteristic feature of osteosarcoma is presence of osteoid (bone formation) within the tumor. Tumor cells are very pleomorphic (anaplastic), some are giant, numerous atypical mitoses. These cells produce osteoid describing irregular trabeculae (amorphous, eosinophilic/pink) with or without central calcification (hematoxylinophilic/blue, granular) tumor bone. Tumor cells are included in the osteoid matrix. Depending on the features of the tumor cells present (whether they resemble bone cells, cartilage cells, or fibroblast cells), the tumor can be subclassified. Osteosarcomas may exhibit multinucleated osteoclast-like giant cells.
#7 The Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma: A Review
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3087974/
Recent developments in molecular biology have provided insight into the molecular pathogenesis of osteosarcoma. Through the identification of tumour pathways and specific mediators of osteosarcoma progression, novel approaches for targeting osteosarcoma are being developed. […] A recent study of pretherapeutic biopsy specimens has identified amplifications of chromosomes 6p21, 8q24, and 12q14, as well as loss of heterozygosity of 10q21.1, as being among the most common genomic alterations in osteosarcoma. […] Mutations in both the p53 and Rb genes have been proven to be involved in osteosarcoma pathogenesis. […] Recently, p53 mutations have been shown to result in impaired DNA repair mechanisms and disrupted antiangiogenesis activity. […] In addition to p53, the Rb tumour suppressor has also been implicated in the tumorigenesis of osteosarcoma. […] Loss of the Rb gene may even explain the familial risk of osteosarcoma.
#8 Researchers uncover what drives aggressive bone cancer | EMBL
https://www.embl.org/news/science-technology/researchers-uncover-what-drives-aggressive-bone-cancer/
Large-scale analysis of patient cohorts reveals a novel mechanism driving osteosarcoma, an aggressive paediatric bone cancer. […] New research, published in the journal Cell, solves the mystery of what drives the genomic rearrangements causing the aggressive development and evolution of osteosarcoma tumours. […] By analysing the largest collection of whole-genome data from osteosarcoma patients, the researchers identified a new mutation mechanism, called loss-translocation-amplification (LTA) chromothripsis, which is present in approximately 50% of high-grade osteosarcoma cases. […] This finding explains the unique biology that makes this tumour type so aggressive and the high levels of genomic instability observed in osteosarcoma cancer cells. […] LTA chromothripsis starts when a double-strand break in DNA leads to the loss of a crucial tumour suppressor gene known as TP53, which normally helps prevent cancer initiation. The loss of TP53 triggers the DNA to rearrange and amplify incorrectly, causing multiple copies across different chromosomes of genes that drive cancer growth. As a result, normal bone cells rapidly transform into aggressive cancer cells. This leads to fast tumour development and progression.
#9 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20250115/Researchers-uncover-new-mutation-mechanism-driving-cancer-progression.aspx
Osteosarcoma is a type of aggressive bone cancer that most commonly affects children and young adults between the ages of 10 and 20, during times of rapid bone growth. […] New research, published in the journal Cell, solves the mystery of what drives the genomic rearrangements causing the aggressive development and evolution of osteosarcoma tumours. […] By analysing the largest collection of whole-genome data from osteosarcoma patients, the researchers identified a new mutation mechanism, called loss-translocation-amplification (LTA) chromothripsis, which is present in approximately 50% of high-grade osteosarcoma cases. […] This finding explains the unique biology that makes this tumour type so aggressive and the high levels of genomic instability observed in osteosarcoma cancer cells.
#10 Biology and pathogenesis of human osteosarcoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6955653/
It has been demonstrated that p53 not only regulates the genomic stability of MSCs, but also regulates the cell differentiation program including osteogenesis and bone remodeling to prevent the onset of bone tumor. […] The absence of the p53 function in the regulation of the differentiation of MSCs in osteoblasts due to mutational events or silencing can start the tumor as a result of changes in osteogenesis, bone homeostasis, and bone remodeling. […] The RB1 gene encoding the retinoblastoma protein (pRB) plays a critical role in regulating the transition from the G1 phase to the S phase of the cell cycle. […] The CDKN2A gene codes two products through alternative splicing which are functionally and structurally distinct (p16INK4a and p14ARF). […] The silencing or activation of genes mediated by aberrant DNA methylation can affect almost all cell signaling pathways, including those of DNA repair, cell cycle regulation, promotion of apoptosis or control of signaling networks relevant to tumor development.
#11
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2023/10200/research_progress_in_the_mechanism_and_treatment.3.aspx
Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone tumor that more commonly occurs in children and adolescents. […] This underlines the need for studying the in-depth characterization of the pathogenetic mechanisms of OS and development of more effective therapeutic modalities. […] The tumor microenvironment plays a key role in the proliferation, invasion, and metastasis of OS, and therapies targeting the tumor microenvironment can have a good effect. […] Additionally, several studies have also demonstrated an essential role of dysregulation of genetic signaling pathways in the development of OS. […] The typical Wnt signaling pathway is the Wnt/-catenin signaling pathway. Several studies have shown that abnormal activation of Wnt signaling and high expression of -catenin are associated with abnormal histomorphology and abnormal cell proliferation and differentiation in OS, ultimately leading to the development of OS.
#12 Osteosarcoma Pathogenesis | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/7107
Tumor angiogenesis is essential for sustained OS growth and metastatic development. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a very well characterized pro-angiogenic factor, promoting endothelial cell proliferation, migration, and blood vessel maturation. […] Ultimately, bone invasion relies on interactions between osteoblasts and osteoclasts. Osteoclasts play a main role as bone-resorbing cells, and significant osteolysis exhibited in some OS cases is the direct consequence of the increased osteoclastic activity. […] Several signaling pathways have been associated with tumorigenesis in OS such as the Wnt and Notch pathways. […] OS immunogenicity is closely linked with the intrinsic immunogenic properties of cancer clones, while the activity patterns of different immune cells that are part of the OS microenvironment influence the nature of the elicited immune response.
#13
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2023/10200/research_progress_in_the_mechanism_and_treatment.3.aspx
Dysregulated PI3K/AKT pathway was shown to promote the proliferation and metastasis of OS cells. […] Relevant studies have demonstrated a close relationship of the HH signaling pathway with tumorigenesis and metastasis of OS. […] Activation of the HH pathway mediated by multiple genes significantly promotes OS invasion and metastasis. […] In particular, activation of the Notch signaling pathway is closely associated with the migration and metastasis of OS. […] Abnormal activation of this pathway is closely related to cell transformation and carcinogenesis. […] In general, the mechanisms of OS development are complex and involve multiple biomolecular and genetic signaling pathways. Therefore, further research is required to clarify the mechanisms to provide precise treatments and improve the prognosis of patients with OS.
#14
https://link.springer.com/article/10.1134/S0006297916040027
This review summarizes data on microRNA (miRNA) genomic organization, biogenesis, and functions in carcinogenesis. The roles of key genes and regulatory miRNAs in molecular mechanisms and signaling pathways involved in the development of osteosarcoma, the most aggressive type of bone tumor striking mainly in adolescence and early adulthood, are discussed in detail. The most critical pathways in osteosarcoma pathogenesis are the Notch, Wnt, NF-B, p53, PI3K/Akt, and MAPK pathways. […] Several miRNAs (miR-21, -34a, -143, -148a, -195a, -199a-3p, -382) regulate multiple target genes, pathways, and processes essential for osteosarcoma pathogenesis. […] Data on the key genes and regulatory miRNAs involved in metastasis and tumor cell response to drug treatment are presented. Possible applications of miRNA in osteosarcoma diagnostics and treatment are discussed.
#15 Pathogenesis and Current Treatment of Osteosarcoma: Perspectives for Future Therapies
https://www.mdpi.com/2077-0383/10/6/1182
The elevated expression of Runx2, one of the main drivers of osteoblast formation from osteochondroprogenitor cells through the coordinated activation of osteocalcin, Type I collagen, and ALP, has been shown to drive osteosarcomagenesis. […] Gli1 expression has also been shown to drive osteosarcoma development and has been associated with enhanced tumorigenesis, along with other members of the Shh signaling pathway. […] The signaling components of the bone microenvironment play a critical role in osteosarcoma development. […] Factors secreted throughout the bone microenvironment also contribute to abnormal osteoclast activity, which can result in osteosarcoma. […] There are several genetic syndromes that predispose patients to developing osteosarcoma. […] Various external factors have also been identified as risk factors for osteosarcoma.
#16 Princeton scientists discover mechanism involved in breast cancer’s spread to bone | EurekAlert!
https://www.eurekalert.org/news-releases/545968
In a discovery that may lead to a new treatment for breast cancer that has spread to the bone, a Princeton University research team has unraveled a mystery about how these tumors take root. […] What the Princeton research has uncovered is the exact mechanism that lets the traveling tumor cells disrupt normal bone growth. […] By zeroing in on the molecules involved, and particularly a protein called „Jagged1” that sends destructive signals to cells, the research team has opened the door to drug therapies that could block this disruptive process. […] The signaling molecule, also known as a ligand, connects with a receptor molecule on certain bone cells and activates a cellular pathway that ultimately disrupts healthy bone renewal. […] Kang’s team identified the signaling molecule as Jagged1, and the receptor molecule as one that activates a cellular pathway known as the „Notch pathway.”
#17 Princeton scientists discover mechanism involved in breast cancer’s spread to bone | EurekAlert!
https://www.eurekalert.org/news-releases/545968
This finding gives cancer researchers a specific target, Kang said — that of developing ways „to neutralize Jagged1’s destructive power” and keeping it from interfering with normal bone growth. […] While tumor cells lack the specialized tools that osteoclasts have to break down the bone, they are able to use the destructive Jagged1 molecule to disrupt the balanced activity of bone renewal, forcing the osteoclasts and osteoblasts to behave in a way that allows the tumor cells to invade the bone, Kang explained. […] For example, by activating Notch signaling in osteoclasts, Jagged1 makes osteoclasts mature more quickly from their precursor cells, known as monocytes. […] A massive accumulation of these bone-scouring osteoclasts becomes the front line of the invasive force of tumor cells.
#18 Molecular mechanisms and targeted therapy for the metastasis of prostate cancer to the bones (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2024.5692
Research has indicated that a range of cytokines play a role in the progression of metastasis of PCa to the bones. […] The process of PCa bone metastasis is regulated by the genes of tumor cells to promote its proliferation and metastasis, which is controlled by a variety of molecules and signaling pathways. […] The NF-B pathway plays a role in controlling various biological processes, such as inflammation and immune responses. Abnormal regulation of the NF-B pathway may facilitate the growth, infiltration and spread of tumors. […] Research has indicated that NF-B expression is upregulated during PCa progression, leading to an increased cell cycle progression and proliferation rate. […] The presence of PCa cells in the bone microenvironment triggers osteoclastogenesis, primarily through the release of factors such as RANKL and parathyroid hormone-related peptide.
#19 The Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma: A Review
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3087974/
Transcription factors facilitate binding of promoter sequences for specific genes to initiate the process. While transcription is usually tightly regulated, deregulation may occur in osteosarcoma, as with other cancers. […] The activator protein 1 complex (AP-1) is a regulator of transcription that controls cell proliferation, differentiation, and bone metabolism. […] Osteosarcoma cells produce a range of growth factors that exert autocrine and paracrine effects. Dysregulated expression of growth factors such as transforming growth factor (TGF), insulin-like growth factor (IGF), and connective tissue growth factor (CTGF) leads to the accelerated proliferation of cells. […] The growth-stimulating effect of IGF has been targeted for osteosarcoma. […] Tumour angiogenesis is essential for sustained osteosarcoma growth and metastasis. […] A balance between pro-angiogenic and antiangiogenic factors regulates angiogenesis, and this balance is tipped towards the favour of neovascularisation by tissue hypoxia, acidosis, oncogene activation, and loss of tumour suppressor gene function.
#20 The Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma: A Review
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3087974/
Osteosarcoma invasion of bone relies on interactions between the bone matrix, osteosarcoma cells, osteoblasts, and osteoclasts. […] During the initial stages of osteosarcoma invasion, growth factors such as TGF- are released from the degraded bone matrix and act on osteosarcoma cells, stimulating the release of PTHrP, interleukin-6 (IL-6) and interleukin-11 (IL-11). […] The role of the uPA-uPAR system is well established in osteosarcoma pathogenesis. An inverse relationship between uPA levels and survival time has been demonstrated. […] Osteoclast pathways of differentiation, maturation, and activation have potential as therapeutic targets.
#21 Biology and pathogenesis of human osteosarcoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6955653/
The high expression of CircTADA2A was found in both OS tissue and tumor-derived cell lines. […] The inhibition of circTADA2A expression attenuated tumor cell proliferation, migration and invasion in vitro, as well as tumorigenesis and metastasis in vivo. […] Cytokine is a generic term used to denote a large group of signaling proteins secreted by specific cells in response to stressful conditions which mediate and regulate immunity, inflammation, and hematopoiesis. […] IL-6 is among the possible cytokines involved in OS development, and is a pro-inflammatory cytokine which activates Janus kinase (JAK), promoting the phosphorylation of transcription activator 3 (STAT3), which in turn signals for increased cell proliferation and inhibits apoptosis of the MSCs and of OS-derived cells. […] TGF is linked to the dedifferentiation of MSCs in OS, a dynamic population of cells associated with tumor invasion and radio-and chemoresistance with poor prognosis. […] TNF- is a pro-inflammatory cytokine produced by lymphocytes and macrophages which, although it can induce apoptosis of tumor cells, is associated with progression of several types of tumors, including OS.
#22
https://www.orthobullets.com/pathology/8045/metastatic-disease-of-extremity
Metastatic Disease of the Extremity is a malignant pathologic process that is the most common cause of destructive bone lesions in the extremities of adult patients. […] mechanism of metastasis […] tumor cell intravasation […] E cadherin cell adhesion molecule (CAM) on tumor cells modulates release from primary tumor focus into bloodstream […] PDGF promotes tumor migration […] avoidance of immune surveillance […] target tissue localization […] chemokine ligand 12 (CXCL12) in the stromal cells bone marrow acts as homing chemokine to certain tumor cells and promotes targeting of bone […] attaches to target organ endothelial layer via integrin cell adhesion molecule (expressed on tumor cells) […] extravasation into the target tissue […] uses matrix metalloproteinases (MMPs) to invade basement membrane and ECM
#23 Pathogenesis of bone metastasis – Journal of Oncological Sciences
https://journalofoncology.org/articles/pathogenesis-of-bone-metastasis/doi/j.jons.2015.11.004
Bone metastases are more frequently seen as a complication of cancer than primary bone tumors. […] Metastatic bone disease is generally categorized as osteoblastic, and osteolytic disease. […] Paracrine interaction between parathyroid hormoneerelated protein (PTHrP) which increases the rate of bone osteolysis, and transforming growth factor-b (TGF-b) plays a role in osteolytic metastasis. […] Increased local bone PTHrP concentration increases expression of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) with resultant activation of osteoclastogenesis. […] Endothelin e 1 (ET-1), and dickkopf homolog -1 (DKK-1) produced by tumor involve in osteoblastic metastasis. […] DKK-1 is the central regulator of osteoblastic activity, and osteoblastic bone metastasis. […] For the elaboration of treatment strategies against frequently seen complication, that is, bone metastases, targets involving in pathogenesis of these complications should be taken into consideration.
#24 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
Some of the most common human cancers, including breast cancer, prostate cancer, and lung cancer, metastasize with avidity to bone. […] Bidirectional interactions between tumor cells and cells that make up bone result in a selective advantage for tumor growth and can lead to bone destruction or new bone matrix deposition. […] This review discusses our current understanding of the molecular components and mechanisms that are responsible for those interactions. […] Greater than 50% of patients with advanced breast or prostate cancer show bone metastases. […] Importantly, once tumors metastasize to bone, they are virtually incurable and result in significant morbidity prior to a patient’s death. […] Bone metastases can lead to pain, pathological fractures, nerve compression syndromes, and hypercalcemia.
#25 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
New therapeutics are needed, and a greater understanding of bone tropic tumor cells, especially those properties that lead to their successful growth within the bone microenvironment is one path to devise innovative approaches. […] Osteotropic cancers are a specific example of the more general observation that primary tumors show organ-specific patterns of metastasis. […] The ability of cells to survive, clonally expand, and recruit a blood supply is expected to determine successful metastasis. […] An important consideration in understanding bone metastases is the unique composition of the soil or the bone microenvironment. […] Two cell types, osteoclasts and osteoblasts regulate bone modeling that occurs during development and bone remodeling that occurs in the adult. […] The expression of RANK ligand (RANKL) on the surface of osteoblasts engages the receptor, RANK, on osteoclast precursors, leading to their maturation.
#26 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
Bone metastases are generally characterized as osteolytic, leading to bone destruction, or osteosclerotic (osteoblastic), leading to new bone formation. […] The type of metastasis is a reflection of the local interaction between tumor cells and the bone remodeling system. […] Thus, the development of osteolytic and osteoblastic lesions results from a functional interaction between tumor cells and osteoclasts or osteoblasts, respectively. […] Osteolytic metastasis occurs in solid tumors including breast cancer, prostate cancer, thyroid cancer, lung cancer, and renal cancer. […] Most in vivo studies indicate that osteolysis is caused by osteoclast stimulation, not by the direct effects of cancer cells on bone. […] Osteolytic metastases are associated with increased osteoclast activity and reduced osteoblast activity that is uncoupled from bone resorption.
#27 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
It is becoming evident that osteolytic bone metastases are derived from a complex cycle of progressive interactions between tumor cells and the bone microenvironment, which has been called a viscous cycle. […] Tumor cells produce chemokine receptors, cell adhesion molecules, and cell surface receptors that enable them to attach to the bone matrix and establish growth in bone. […] A specific type of osteolytic metastasis is cortical metastasis, which is most commonly seen in lung and renal cancer patients and may be particularly relevant for the later stage of disseminated disease. […] Tumor cells produce factors that stimulate osteoclastic bone resorption directly or indirectly. […] PTHrP is one of the major mediators of breast cancer related osteolytic bone metastasis. […] IL-6 is a potent stimulator of osteoclast formation and can enhance the effects of PTHrP on osteoclasts.
#28 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
Recently, there has been considerable improvement in our understanding of the successive steps by which tumor cells affect the bone. […] Among the tumor-produced factors, PTHrP is one of the major mediators of breast cancer related osteolytic bone metastasis. […] TGF released from the bone microenvironment activates and stimulates cancer cells to produce more PTHrP, which in turn further activates osteoclastic bone resorption. […] Thus, tumor cells, tumor-produced PTHrP, osteoclasts and bone derived TGF form a vicious cycle to promote the development and progression of bone metastasis. […] Some neoplasia produce bone metastases which are predominantly osteoblastic, most notably prostate cancer and approximately 15-20% breast cancers. […] During osteoblastic bone metastases, the balance between bone resorption and bone formation is tipped in favor of the latter.
#29 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
There is an accumulating body of evidence implicating Endothelin-1 (ET-1) as a central mediator of osteoblastic metastasis. […] ET-1 mediates its effects on bone formation through the Endothelin A (ETA) receptor. […] In a xenograft breast cancer model of osteoblastic bone metastasis, treatment with endothelin-1A-receptor antagonist reduced both osteoblastic bone metastases and tumor burden. […] BMPs belong to the TGF superfamily and stimulate osteoblast differentiation through the activation of transcription factors, in particular Runx-2. […] Proteases such as urokinase-type plasminogen receptor (uPA) and Prostate Specific Antigen (PSA) are also implicated in osteoblastic bone metastasis. […] There is evidence that osteoblastic metastasis also involves considerable osteolysis. […] One theory as to why osteoclastogenesis is important for osteoblastic bone metastasis is that bone resorption by osteoclasts releases a variety of growth factors, which are stored as inactive forms in the bone matrix.
#30 Genomic analysis reveals a novel mechanism that drives aggressive bone cancer and a potential biomarker
https://medicalxpress.com/news/2025-01-genomic-analysis-reveals-mechanism-aggressive.html
The study also presents a prognostic biomarkerâa biological characteristic of cancer cells that can help predict patient outcomeâthat might be used to anticipate the likely course of the disease. […] As part of this study, the team also presented a novel prognostic biomarker for osteosarcoma: loss of heterozygosity (LOH). LOH occurs when one copy of a genomic region is lost. In osteosarcoma, a high degree of LOH across the genome predicts a lower survival probability.
#31 Various pathways of zoledronic acid against osteoclasts and bone cancer metastasis: a brief review | BMC Cancer | Full Text
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07568-9
Zoledronic acid (ZA) is one of the most important and effective class of anti-resorptive drug available among bisphosphonate (BP), which could effectively reduce the risk of skeletal-related events, and lead to a treatment paradigm for patients with skeletal involvement from advanced cancers. […] However, the exact molecular mechanisms of its anticancer effects have only recently been identified. In this review, we elaborate the detail mechanisms of ZA through inhibiting osteoclasts and cancer cells, which include the inhibition of differentiation of osteoclasts via suppressing receptor activator of nuclear factor B ligand (RANKL)/receptor activator of nuclear factor B (RANK) pathway, non-canonical Wnt/Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II (CaMKII) pathway, and preventing of macrophage differentiation into osteoclasts, in addition, induction of apoptosis of osteoclasts through inhibiting farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS)-mediated mevalonate pathway, and activation of reactive oxygen species (ROS)-induced pathway.
#32 Various pathways of zoledronic acid against osteoclasts and bone cancer metastasis: a brief review | BMC Cancer | Full Text
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07568-9
An increasing body of evidence suggests that ZA inhibits the differentiation of osteoclasts in vitro through various pathways, including inhibition of receptor activator of nuclear factor B ligand (RANKL)/receptor activator of nuclear factor B (RANK) pathway, non-canonical Wnt/Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II (CaMKII) pathway, and prevention of macrophage differentiation into osteoclasts. […] Many experiments have demonstrated that ZA inhibits bone destruction caused by enhanced differentiation and function of osteoclasts by interrupting RANKL/RANK pathway. […] ZA decreases the expression of RANK to inhibit the differentiation of osteoclasts through suppressing TNF- and RANKL. […] It has been revealed that ZA inhibits mevalonate pathway through inhibition of FPPS, a major regulatory enzyme, to inhibit bone resorption and induce osteoclastic apoptosis.
#33 Various pathways of zoledronic acid against osteoclasts and bone cancer metastasis: a brief review | BMC Cancer | Full Text
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-020-07568-9
ZA inhibits FPPS and/or GGPPS, prevents the biosynthesis of FPP and GGPP that are required for the post-translational prenylation of small GTP-binding proteins such as Rab, Rho and Rac, leading to apoptosis of osteoclasts. […] ZA has a direct effect on cancer cell through inhibiting proliferation and migration of cancer cells and induces apoptosis in vitro and in vivo in multiple cancer types. […] Moreover, ZA also increases the expression of pro-apoptotic protein Bax and decreases the expression of anti-apoptotic protein Bcl-2, increases the permeability of cell membrane, and induces caspase-3 dependent pathway, and finally induce apoptosis. […] Furthermore, ZA also inhibits bone cancer metastasis through suppressing osteoclasts. […] It is reported that ZA inhibits Ras, blocks the Ras-dependent Erk 1/2 and Akt pathways, and then reduces the phosphorylation of both Bcl-2 and Bad, activates the caspase-dependent apoptosis pathway to kill cancer cells.
#34 Transcriptome Sequencing Explores the Mechanism of Baicalin on Bone Ca | JIR
https://www.dovepress.com/transcriptome-sequencing-explores-the-mechanism-of-baicalin-on-bone-ca-peer-reviewed-fulltext-article-JIR
Bone cancer pain is characterized by persistent pain, usually requiring drugs to relieve pain. […] The effect of baicalin on bone cancer pain is unclear. Thus, this study aimed to explore the mechanism of baicalin on SD rats with bone cancer pain. […] Baicalin inhibited the protein expression level of inflammatory factors (IL-1, IL-6, TNF- and PGE2) in the bone metastases group. […] Based on the transcriptome sequencing of the bone metastases group and the baicalin treatment group, baicalin inhibited the expression of ALPP, DUSP1, CYR61, ALPPL2, SPP1 and TLR4. […] Baicalin had a certain inhibitory effect on the SD rat model of bone metastasis cancer. […] These insights can guide future research on the molecular mechanism of bone cancer pain and provide a theoretical basis for baicalin in the treatment of bone pain caused by breast cancer in the future. […] However, the treatment mechanism of baicalin on bone metastases cancer has not been studied yet. […] The results illustrated that baicalin had a certain inhibitory effect on the rat model of bone metastasis cancer.
#35 Mechanisms of cancer metastasis to the bone | Cell Research
https://www.nature.com/articles/7290266
The unique environment in the bone and the variety of interactions that mediate cancer metastatic growth are just now being identified. […] A more detailed understanding of potential therapeutic targets are expected to be derived from the continued improvement of animal models and in vitro organ cultures, as well as the application of genomic technologies such as microarrays and proteomics to clinical bone metastatic samples.