szlak RAS
Szlak RAS to kluczowa ścieżka sygnałowa w komórkach, która pośredniczy w przekazywaniu sygnałów z receptorów błonowych do jądra komórkowego. Centralnym elementem szlaku są białka RAS (KRAS, HRAS, NRAS), małe GTPazy działające jako molekularne przełączniki regulujące procesy wzrostu, różnicowania i przeżycia komórek.
Aktywacja szlaku RAS następuje gdy czynniki wzrostu wiążą się z receptorami, co prowadzi do szeregu reakcji fosforylacji białek efektorowych, w tym RAF, MEK i ERK. Te kaskady sygnałowe ostatecznie regulują ekspresję genów kontrolujących proliferację komórkową. Mutacje w genach RAS, szczególnie KRAS, należą do najczęstszych zmian genetycznych w nowotworach złośliwych.
W onkologii klinicznej zaburzenia szlaku RAS mają istotne znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. Mutacje aktywujące w białkach RAS występują w około 30% wszystkich nowotworów ludzkich, w tym w raku trzustki (90%), jelita grubego (45%) i płuca (35%). Przez dekady szlak RAS był uważany za „niemodyfikowalny farmakologicznie”, jednak najnowsze badania doprowadziły do opracowania inhibitorów specyficznych dla zmutowanych form KRAS, co stanowi przełom w terapii celowanej.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Nerwiakowłókniak – Etiologia i przyczyny
Nerwiakowłókniak (neurofibroma) jest najczęstszym łagodnym guzem osłonek nerwów obwodowych, powstającym głównie w wyniku biallelicznej inaktywacji genu NF1 (17q11.2), który koduje neurofibrominę – białko supresorowe regulujące szlak RAS i kontrolujące proliferację komórek. Mutacje w genie NF1 mogą mieć charakter germinalny (w neurofibromatozie typu 1, NF1) lub somatyczny (w sporadycznych nerwiakowłókniakach). NF1 jest dziedziczona autosomalnie dominująco, z 50% ryzykiem przekazania mutacji potomstwu, i charakteryzuje się licznymi nerwiakowłókniakami oraz innymi objawami skórnymi. Nerwiakowłókniaki rozwijają się z komórek Schwanna niemielinizujących, które utraciły funkcję neurofibrominy, a ich rozwój wymaga współudziału heterozygotycznych komórek tucznych, fibroblastów i komórek okołonaczyniowych. Czynniki hormonalne, takie jak ciąża, mogą stymulować wzrost tych guzów, a urazy mogą odgrywać rolę w ich powstawaniu, zwłaszcza w przypadkach sporadycznych.
autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia, bialleliczna inaktywacja genu, gen CDKN2A, gen LZTR1, gen NF1, gen SMARCB1, komórka tuczna, merlina, mutacja germinalna, nerwiak nerwu przedsionkowego, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak pleksiformny, neurofibromatoza typu 1, neurofibromatoza typu 2, neurofibromina, osłonki nerwów obwodowych, plamy café-au-lait, proliferacja komórkowa, schwannoma, schwannomatoza, schwannomina, supresor nowotworowy, szlak RAS, transformacja złośliwa, złośliwy guz osłonek nerwów obwodowych - Leksykon chorób i schorzeń
Nowotwory nerwów obwodowych – Epidemiologia
Nowotwory nerwów obwodowych (PNSTs) obejmują heterogenną grupę schorzeń, wśród których najczęściej występują nerwiaki (schwannoma) i nerwiakowłókniaki (neurofibroma). Nerwiaki, łagodne guzy komórek Schwanna, pojawiają się głównie u osób w wieku 40-60 lat, często jako pojedyncze zmiany, związaną z ekspozycją na promieniowanie. Nerwiakowłókniaki stanowią 5,3% łagodnych nowotworów tkanek miękkich, z dominującą lokalizacją w skórze i równym rozkładem płci, 90% przypadków jest sporadycznych, a 10% związanych z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1). Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNSTs) to agresywne mięsakowe guzy, stanowiące 5-10% mięsaków tkanek miękkich, z roczną zapadalnością 1,46 na 1 000 000 osób, szczególnie częste u pacjentów z NF1 (ryzyko życiowe 8-13%) oraz po radioterapii (10% przypadków). Epidemiologicznie MPNSTs dominują u osób w wieku 20-50 lat, bez preferencji płciowej, a 10-20% diagnoz dotyczy dzieci. Pięcioletni wskaźnik przeżycia w MPNSTs wynosi 30-60%, z gorszym rokowaniem u pacjentów z NF1, dużymi guzami i lokalizacją na tułowiu.
chemioterapia paliatywna, drugi pierwotny nowotwór, gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza, komórka Schwanna, korzeń nerwowy, mięsak prążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nawrót miejscowy, nerwiak, nerwiak nerwu przedsionkowego, nerwiak rdzeniowy, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak podskórny, nerwiakowłókniak splotowaty, nerwiakowłókniakowatość, nerwiakowłókniakowatość typu 1, nerwiakowłókniakowatość typu 2, nowotwór nerwu obwodowego, schwannomatoza, stopień histologiczny, szlak RAS, wtórny nowotwór złośliwy, zespół Carneya, złośliwa transformacja, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych - Leksykon chorób i schorzeń
Neurofibromatoza typu 1 – Patofizjologia i mechanizm
Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest jednogenowym zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genie NF1 na chromosomie 17q11.2, kodującym neurofibrominę – białko o funkcji supresora nowotworowego regulującego aktywność Ras poprzez stymulację jego aktywności GTPazowej. Utrata funkcji neurofibrominy prowadzi do dysregulacji kluczowych szlaków sygnałowych, w tym Ras/MAPK oraz PI3K-Akt-mTOR, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek i rozwojem charakterystycznych dla NF1 guzów, takich jak nerwiakowłókniaki (cNF, pNF) oraz glejaki nerwu wzrokowego (OPG). Patogeneza guzów opiera się na utracie heterozygotyczności (LOH) drugiego allelu NF1, co prowadzi do całkowitej utraty funkcji neurofibrominy w komórkach Schwanna i innych typach komórek. Dodatkowe mutacje w genach TP53, CDKN2A, PTEN czy komponentach kompleksu PRC2 są niezbędne do transformacji łagodnych guzów w złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST), które stanowią główną przyczynę zgonów u pacjentów z NF1.
aktywacja komórek tucznych, gen CDKN2A, gen NF1, gen TP53, glejak nerwu wzrokowego, grzebień nerwowy, inhibitor MEK, inhibitor mTOR, inhibitor punktów kontrolnych immunologicznych, inhibitor szlaku Hippo, komórki Schwanna, ligand PD-L1, makrofagi, mastocyty, melanocyty, mikroglej, mutacja CDKN2A, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak pleksiformowy, nerwiakowłókniak rdzeniowy, nerwiakowłókniak skórny, neurofibromatoza typu 1, neurofibromina, neuron, nowotwór osłonek nerwów obwodowych, plamy café-au-lait, progresja nowotworowa, skolioza, supresor nowotworowy, szlak Hippo, szlak JAK-STAT, szlak PI3K/AKT/mTOR, szlak RAS, szlak RAS/MAPK, szlak Wnt/β-katenina, szlaki sygnałowe, teoria dwóch uderzeń, utrata heterozygotyczności, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych - Leksykon chorób i schorzeń
Neurofibromatoza typu 1 – Etiologia i przyczyny
Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest autosomalnie dominującym zaburzeniem genetycznym spowodowanym mutacją w genie NF1 na chromosomie 17q11.2, kodującym neurofibrominę – białko supresorowe nowotworów regulujące szlak RAS/MAPK. Mutacje prowadzą do utraty funkcji neurofibrominy, co skutkuje nadaktywnością szlaku RAS, niekontrolowanym wzrostem komórek i powstawaniem nerwiakowłókniaków oraz innych zmian nowotworowych. Dwualleliczna inaktywacja genu NF1, zwana „drugim trafieniem”, jest kluczowa dla rozwoju nerwiakowłókniaków, plam café-au-lait i guzów kłębkowych. Penetracja genu jest całkowita, ale ekspresja kliniczna jest zmienna, a objawy mogą pojawiać się stopniowo przez całe życie. Około 50% przypadków to mutacje de novo, głównie pochodzenia ojcowskiego. NF1 jest klasyfikowana jako RASopatia i wiąże się z ryzykiem powikłań takich jak nadciśnienie tętnicze (w tym wtórne do pheochromocytoma lub zwężenia tętnicy nerkowej) oraz zwiększone ryzyko nowotworów, w tym GIST, raka piersi i mięsaka.
choroba von Recklinghausena, dysplazja włóknisto-mięśniowa, dziedziczenie autosomalne dominujące, GIST, guz chromochłonny, guz podścieliskowy przewodu pokarmowego, komórka Schwanna, mutacja de novo, mutacja genu NF1, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak splotowaty, neurofibromina, plama café-au-lait, RASopatia, supresor nowotworowy, szlak RAS, szlak RAS/MAPK, utrata heterozygotyczności, zaburzenie ze spektrum autyzmu, zespół nadpobudliwości psychoruchowej, zwężenie tętnicy nerkowej - Leksykon chorób i schorzeń
Nowotwory nerwów obwodowych – Etiologia i przyczyny
Nowotwory nerwów obwodowych rozwijają się głównie w osłonkach nerwów obwodowych i są silnie związane z czynnikami genetycznymi, w tym mutacjami w genach NF1, NF2 oraz SMARCB1. Neurofibromatoza typu 1 (NF1) predysponuje do nerwiakowłókniaków i zwiększa ryzyko rozwoju złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych (MPNST) do 8-13% w ciągu życia. Neurofibromatoza typu 2 (NF2) wiąże się z obustronnymi nerwiakami osłonkowymi nerwu przedsionkowego, pojawiającymi się przed 30. rokiem życia. Schwannomatoza natomiast predysponuje do mnogich schwannoma. W MPNST obserwuje się mutacje inaktywujące szlaki NF1, CDKN2A/CDKN2B oraz PRC2, co prowadzi do całkowitej utraty funkcji supresorów nowotworowych. Dodatkowo, wcześniejsza radioterapia zwiększa ryzyko rozwoju MPNST, szczególnie 10-20 lat po ekspozycji, odpowiadając za około 10% przypadków. Transformacja z łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych do MPNST występuje u 10-15% pacjentów z NF1, manifestując się nasilonymi bólami w obrębie guza.
białko merlin, bialleliczna inaktywacja genu, kompleks PRC2, krwotok podpajęczynówkowy, łagodny nowotwór osłonek nerwów obwodowych, mutacja genetyczna, nerwiak nerwu przedsionkowego, nerwiak osłonkowy nerwu przedsionkowego, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak splotowaty, neurofibromatoza typu 1, neurofibromatoza typu 2, neuropatia obwodowa, nowotwór nerwu obwodowego, objaw Hoffmanna-Tinela, osłonka nerwu obwodowego, promieniowanie jonizujące, schwannoma, schwannomatoza, szlak AKT/mTOR, szlak RAS, transformacja nowotworowa, transformacja złośliwa, zespół paraneoplastyczny, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych