Neurofibromatoza typu 1
Etiologia i przyczyny
Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest autosomalnie dominującym zaburzeniem genetycznym spowodowanym mutacją w genie NF1 na chromosomie 17q11.2, kodującym neurofibrominę – białko supresorowe nowotworów regulujące szlak RAS/MAPK. Mutacje prowadzą do utraty funkcji neurofibrominy, co skutkuje nadaktywnością szlaku RAS, niekontrolowanym wzrostem komórek i powstawaniem nerwiakowłókniaków oraz innych zmian nowotworowych. Dwualleliczna inaktywacja genu NF1, zwana „drugim trafieniem”, jest kluczowa dla rozwoju nerwiakowłókniaków, plam café-au-lait i guzów kłębkowych. Penetracja genu jest całkowita, ale ekspresja kliniczna jest zmienna, a objawy mogą pojawiać się stopniowo przez całe życie. Około 50% przypadków to mutacje de novo, głównie pochodzenia ojcowskiego. NF1 jest klasyfikowana jako RASopatia i wiąże się z ryzykiem powikłań takich jak nadciśnienie tętnicze (w tym wtórne do pheochromocytoma lub zwężenia tętnicy nerkowej) oraz zwiększone ryzyko nowotworów, w tym GIST, raka piersi i mięsaka.
Etiologia Neurofibromatozy typu 1
Neurofibromatoza typu 1 (NF1), znana również jako choroba von Recklinghausena, jest zaburzeniem genetycznym spowodowanym mutacją w genie NF1 znajdującym się na chromosomie 17 (17q11.2).12 Gen NF1 koduje białko zwane neurofibrominą, które działa jako supresor nowotworowy, kontrolując wzrost i podział komórek.34 Gdy gen NF1 ulega mutacji, prowadzi to do produkcji niefunkcjonalnej wersji neurofibrominy, która nie może właściwie regulować podziału komórkowego, co skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek i formowaniem się guzów, zwłaszcza nerwiakowłókniaków wzdłuż nerwów w różnych częściach ciała.5
Mechanizmy molekularne mutacji genu NF1
Gen NF1 jest dużym genem zlokalizowanym na chromosomie 17q11.2, odpowiedzialnym za produkcję neurofibrominy, białka zaangażowanego w szlak RAS.67 Neurofibromina działa jako negatywny regulator szlaku RAS/MAPK, odgrywającego kluczową rolę w kontroli podziałów komórkowych.8 Dlatego też NF1 jest klasyfikowana jako RASopatia – grupa chorób związanych z dysfunkcją szlaku sygnałowego RAS.29 Brak funkcjonalnej neurofibrominy prowadzi do nadaktywności szlaku RAS, co skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek i tworzeniem się guzów.10
Mutacje w genie NF1 mogą być różnorodne, a identyfikacja konkretnej mutacji jest możliwa w około 85-95% przypadków.11 Efekty mutacji są wysoce zmienne między pacjentami i mogą pojawić się w dowolnym wieku życia.11 Pomimo że zmiana genetyczna powodująca NF1 jest obecna od momentu poczęcia, objawy kliniczne mogą pojawiać się stopniowo przez wiele lat.1213
Wzorce dziedziczenia NF1
Neurofibromatoza typu 1 jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że do rozwoju choroby wystarczy jedna zmutowana kopia genu NF1.114 Osoba z NF1 ma 50% szans na przekazanie zmutowanego genu swojemu dziecku.1516 Penetracja genu jest całkowita, co oznacza, że każda osoba z mutacją genu NF1 rozwinie objawy kliniczne choroby, jednak ekspresja kliniczna może być bardzo zróżnicowana.817
Około 50% przypadków NF1 wynika z dziedziczenia zmutowanego genu od rodzica, podczas gdy pozostałe 50% to przypadki spowodowane mutacjami de novo, które pojawiają się spontanicznie podczas rozwoju komórek jajowych lub plemników, bez wcześniejszej historii rodzinnej.1819 Mutacje de novo występują głównie w chromosomach pochodzenia ojcowskiego.20 Należy podkreślić, że osoba z spontanicznie powstałą mutacją może przekazać ją potomstwu.21
Dwualleliczna inaktywacja genu NF1 a rozwój objawów
Chociaż mutacja w jednym allelu genu NF1 jest wystarczająca do zainicjowania zespołu neurokutaneowo-szkieletowego NF1, patofizjologia wielu manifestacji tej choroby w różnych układach narządów wydaje się coraz bardziej złożona.22 Dwualleliczna inaktywacja genu NF1 poprzez „drugie trafienie” (utratę funkcji drugiego, normalnego allelu) ma kluczowe znaczenie dla rozwoju niektórych manifestacji, takich jak nerwiakowłókniaki, plamy café-au-lait i guzy kłębkowe.22
Mechanizm powstawania nerwiakowłókniaków
Nerwiakowłókniaki to zmiany charakteryzujące się dwualleliczną inaktywacją genu NF1 w subpopulacji komórek Schwanna.23 Badania na myszach z warunkowym knockout-em oraz analizy genetyczne komórek hodowanych z ludzkich nerwiakowłókniaków wykazały, że dwualleliczna inaktywacja genu NF1 jest warunkiem koniecznym do formowania się nerwiakowłókniaków, jednak onkogeneza może wystąpić tylko w środowisku NF1+/-.23
Około jedna trzecia pacjentów z NF1 rozwija wykrywalne klinicznie nerwiakowłókniaki splotowate.23 Dwualleliczna inaktywacja prowadząca do rozwoju nerwiakowłókniaków splotowatych ma miejsce w komórkach embrionalnych, które mają potencjał do generowania dużych populacji komórek niosących pojedynczą mutację „drugiego trafienia” w genie NF1.23
Z kolei ograniczony wzrost nerwiakowłókniaków skórnych może odzwierciedlać późne wystąpienie mutacji „drugiego trafienia” w genie NF1, niezbędnej do ich wzrostu.24 Komórki Schwanna z diploidalnym NF1 mogą mieć ograniczony potencjał do klonalnego podziału komórkowego.24 Badania na modelu mysim sugerują, że multipotencjalne komórki obecne w mieszkach włosowych mogą przyczyniać się do rozwoju nerwiakowłókniaków skórnych.24
Inne manifestacje kliniczne i mechanizmy
Patofizjologia powikłań w NF1 jest w dużej mierze nieznana.22 Nie jest jasne, jak mutacje w genie NF1 prowadzą do innych cech neurofibromatozy typu 1, takich jak plamy café-au-lait i zaburzenia uczenia się.3 Jednakże, wykazano dwualleliczną inaktywację genu NF1 w plamach café-au-lait i guzach kłębkowych, podobnie jak w nerwiakowłókniakach.22
Zaburzenia uczenia się z lub bez zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) są obserwowane u około 40% osób z NF1. Mniejszy odsetek doświadcza bardziej znaczących trudności poznawczych, takich jak łagodne lub umiarkowane upośledzenie intelektualne. Ponadto, niedawne badanie populacyjne wykazało częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu u 30% pacjentów z NF1.25
Powikłania i stany powiązane z NF1
Neurofibromatoza typu 1 może prowadzić do szeregu powikłań zdrowotnych, które mogą znacząco wpływać na jakość życia pacjentów.26
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze w NF1 może wystąpić w każdym wieku, przy czym wielu dorosłych z NF1 manifestuje zwykłą postać nadciśnienia pierwotnego. Każda osoba z NF1 i wysokim ciśnieniem krwi musi być jednak dokładnie oceniona pod kątem dwóch alternatywnych przyczyn nadciśnienia:27
- Pheochromocytoma (guz chromochłonny) nie jest rzadkością (5%) w NF1 i może powodować ciężkie, wahające się nadciśnienie27
- Zwężenie naczyniowe (np. zwężenie tętnicy nerkowej wtórne do dysplazji włóknisto-mięśniowej) również może prowadzić do nadciśnienia, które może słabo reagować na standardowe leczenie farmakologiczne27
Zwiększone ryzyko nowotworów
Pacjenci z NF1 mają zwiększone ryzyko rozwoju niektórych typów nowotworów:2519
- Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST), często mnogie z predylekcją do bliższej części jelita cienkiego, mogą wystąpić u pacjentów z NF1. Dlatego powinno się podejrzewać GIST u pacjenta, który zgłasza się z krwawieniem z przewodu pokarmowego lub niedrożnością jelit25
- Mutacje genowe typowo obserwowane w sporadycznych GIST prowadzące do transformacji złośliwej są rzadko identyfikowane w GIST usuniętych od pacjentów z NF1. Zamiast tego, aktywacja szlaku Ras-MAPK i utrata heterozygotyczności określonych regionów chromosomowych może leżeć u podstaw rozwoju GIST u pacjentów z NF125
- NF1 jest również związana ze zwiększonym ryzykiem innych nowotworów, takich jak rak piersi i mięsaki19
Wpływ ciąży na NF1
Ciąża może mieć znaczący wpływ na przebieg NF1, szczególnie w odniesieniu do nerwiakowłókniaków:28
- Liczba i rozmiar nerwiakowłókniaków często zwiększa się w ciąży, zwłaszcza w drugim trymestrze, i wiele nowych guzów może się rozwijać29
- Do 80% guzów skóry zwiększa swoje wymiary w ciąży z powodu wrażliwości na hormony ciążowe28
- Do 3% pacjentów z NF1 jest diagnozowanych podczas ciąży ze względu na pojawienie się nerwiakowłókniaków29
- Jednakże, u kobiet w ciąży wzrost nerwiakowłókniaków skórnych i splotowatych nie różni się znacząco w porównaniu do pacjentów z NF1 niebędących w ciąży29
- Do 22% nerwiakowłókniaków może ustąpić podczas ciąży29
Badania genetyczne w diagnostyce NF1
Diagnostyka NF1 opiera się głównie na kryteriach klinicznych, ale badania genetyczne mogą być przydatne w niektórych przypadkach.3031 Badania genetyczne polegające na analizie krwi mogą wykryć defekty w genie NF1.30 Zaleca się je dla pacjentów, u których podejrzewa się neurofibromatozę, ale którzy nie spełniają kryteriów klinicznych.31
Wyniki testu genetycznego NF1 mogą również dostarczyć ważnych informacji dla innych członków rodziny.32 Jeśli zidentyfikowano mutację odpowiedzialną za zespół NF1, krewni z grupy ryzyka (krewni pierwszego lub drugiego stopnia) mogą być przebadani pod kątem tej samej zmiany genetycznej.32
Należy pamiętać, że NF1 powinna być podejrzewana i monitorowana u dzieci, które mają wiele plam café-au-lait, nawet jeśli nie mają innych cech lub historii rodzinnej NF1.31 Dodatkowo, chociaż zmiana genetyczna powodująca NF1 jest obecna od poczęcia, manifestacje kliniczne mogą pojawiać się powoli przez wiele lat.12
Epidemiologia NF1
Neurofibromatoza typu 1 jest najczęstszą fakomatozą i jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób układu nerwowego.2 Występuje z częstością około 1 na 2000-3000 osób.3313 Rzeczywista częstość może być wyższa ze względu na niepełne rozpoznawanie osób z łagodnymi objawami.13
NF1 dotyka w równym stopniu mężczyzn i kobiety.34 W przypadkach mutacji de novo, NF1 jest związana z zaawansowanym wiekiem ojcowskim, natomiast nie wykazano wpływu wieku matki.29
Główne przyczyny zwiększonej chorobowości i związanej z nią śmiertelności w NF1 to nadciśnienie, następstwa zmian w rdzeniu kręgowym i nowotwory złośliwe.13
Podsumowanie
Neurofibromatoza typu 1 jest złożonym zaburzeniem genetycznym spowodowanym mutacją w genie NF1, który koduje neurofibrominę – białko supresorowe nowotworów. Mutacja ta prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek i formowania się guzów, szczególnie wzdłuż nerwów. Choroba może być dziedziczona w sposób autosomalny dominujący lub pojawić się jako nowa mutacja. Dwualleliczna inaktywacja genu NF1 poprzez „drugie trafienie” jest kluczowa dla rozwoju charakterystycznych objawów, takich jak nerwiakowłókniaki. Mimo że patofizjologia wielu powikłań NF1 pozostaje niejasna, wiadomo, że choroba zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego i niektórych nowotworów. Badania genetyczne mogą być przydatne w diagnostyce i poradnictwie rodzinnym. Zrozumienie molekularnych mechanizmów NF1 jest niezbędne do opracowania skutecznych strategii terapeutycznych dla tej złożonej choroby.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.