Neurofibromatoza typu 1
Zapobieganie i profilaktyka
Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest chorobą genetyczną o częstości występowania około 1:3000, spowodowaną mutacją genu NF1, dziedziczoną autosomalnie dominująco z ryzykiem przekazania potomkom na poziomie 50%. Diagnostyka prenatalna umożliwia wykrycie mutacji w 85-95% przypadków, jednak nie pozwala na przewidzenie ciężkości przebiegu choroby. Kluczowym elementem profilaktyki powikłań jest coroczna kontrola specjalistyczna obejmująca badanie oczu (w kierunku guzków Lischa), skóry, kręgosłupa, układu nerwowego oraz monitorowanie ciśnienia tętniczego. Szczególną uwagę zwraca się na nerwiakowłókniaki splotowate (PN), które powodują znaczną zachorowalność u dzieci z NF1, a ich wczesna interwencja może zapobiec powikłaniom klinicznym.
Neurofibromatoza typu 1 – prewencja i profilaktyka
Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest chorobą genetyczną występującą u około 1 na 3000 osób. Obecnie nie istnieje znany sposób zapobiegania rozwojowi tej choroby, ponieważ jest ona spowodowana mutacją genetyczną, która może być dziedziczona lub pojawić się spontanicznie.12 Mimo braku możliwości zapobiegania samej chorobie, istnieją strategie profilaktyczne mające na celu minimalizację powikłań, wczesne wykrywanie problemów zdrowotnych oraz nowe kierunki leczenia, które mogą w przyszłości służyć jako metody profilaktyczne.
Poradnictwo genetyczne
Dla osób z NF1 lub z rodzinną historią tej choroby, poradnictwo genetyczne stanowi kluczowy element planowania rodziny.12 Ryzyko przekazania choroby przez osobę z NF1 swojemu dziecku wynosi 50%, jednak nie można przewidzieć nasilenia objawów choroby u potomstwa.3 Gdy rozważane są powikłania powodujące długotrwałą chorobowość lub wczesną śmiertelność w NF1, ryzyko urodzenia dziecka z ciężką postacią choroby wynosi około 1 na 12.3
W przypadku gdy u rodziców zdiagnozowano pierwsze dziecko z NF1 w rodzinie, oboje powinni zostać przebadani pod kątem objawów skórnych lub guzków Lischa. Może się okazać, że mają segmentalną lub mozaikową formę NF i tym samym są narażeni na urodzenie kolejnego dziecka z tą chorobą. Jeśli nie ma klinicznych objawów u rodziców, stan ich dziecka prawdopodobnie wynika z nowej mutacji, a ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z NF1 jest bardzo małe (mniej niż 1%).3
Diagnostyka prenatalna
Obecnie dostępne są metody diagnostyki prenatalnej dla NF1. Mutację genu NF1 można wykryć w 85-95% przypadków. Badania prenatalne są możliwe przy użyciu DNA płodu pobranego podczas biopsji kosmówki lub amniocentezy.34 Wiele osób jednak nie decyduje się na ocenę prenatalną, ponieważ nie może ona określić ciężkości choroby. Dostępna jest również diagnostyka genetyczna przedimplantacyjna.3
Regularne monitorowanie jako forma profilaktyki powikłań
Regularne wizyty kontrolne u specjalistów są kluczowym elementem profilaktyki powikłań u pacjentów z NF1. Zarówno dzieci, jak i dorośli z NF1 powinni być badani przez specjalistę co najmniej raz w roku w celu monitorowania stanu choroby i zapobiegania możliwym do uniknięcia powikłaniom.5
Coroczna kontrola powinna obejmować badanie:6
- Oczu – ze względu na ryzyko rozwoju guzków Lischa i innych zmian ocznych
- Skóry – ocena istniejących nerwiakowłókniaków i poszukiwanie nowych zmian
- Kręgosłupa – kontrola pod kątem skoliozy
- Układu nerwowego – ocena funkcji neurologicznych
- Ciśnienia krwi – monitorowanie pod kątem nadciśnienia
U dzieci z NF1 szczególnie istotne są regularne badania fizykalne mające na celu kontrolę wzroku, ciśnienia krwi i kręgosłupa.5 Odpowiedni zespół leczący może pomóc w przygotowaniu się na zmiany, które mogą wystąpić w przebiegu NF1.5
Nowe strategie prewencyjne i lecznicze
Profilaktyka wzrostu nerwiakowłókniaków splotowatych
Nerwiakowłókniaki splotowate (PN) są znane z powodowania znacznej zachorowalności u dzieci z NF1. Istnieje zatem krytyczna potrzeba określenia, czy młodzi pacjenci z PN w lokalizacjach wysokiego ryzyka mogą odnieść korzyści z wczesnej interwencji medycznej przed rozwojem problemów klinicznych.7
Prowadzone są badania nad zastosowaniem selumitynibu w zapobieganiu wzrostowi nerwiakowłókniaków splotowatych u młodych pacjentów z bezobjawowymi guzami w lokalizacjach wysokiego ryzyka.78 Celem jest określenie, czy leczenie selumitynibem może zapobiec wzrostowi PN u tych pacjentów.7
Inhibitory MEK w profilaktyce NF1
Inhibitory MEK, takie jak mirdametynib i selumetynib, wykazują znaczącą skuteczność w zmniejszaniu objętości guza i poprawie jakości życia pacjentów z NF1-PN.9 Leki te mogą odgrywać rolę w terapii adjuwantowej po zabiegu chirurgicznym i profilaktyce wtórnej dla NF1-PN.9
Badania koncentrują się na ocenie, czy dodanie inhibitora MEK po operacji zmniejszenia objętości guza może zredukować prawdopodobieństwo nawrotu guza i powodowania problemów w przyszłości. Dodatkowo rozważane jest profilaktyczne zastosowanie inhibitorów MEK jako rodzaj wtórnej strategii prewencyjnej.9
Potrzebne są dalsze badania oceniające zdolność mirdametynibu do zapobiegania rozwojowi nowych nerwiakowłókniaków splotowatych u pacjentów z NF1 oraz określające optymalne schematy dawkowania przewlekłego.10
Inhibitory autofagii jako nowa terapia
Komórki z niedoborem NF1 są podatne na zakłócenia szlaku autofagii. Ten szlak stanowi obiecujący cel terapeutyczny dla guzów związanych z NF1. Chlorochina (CQ) została zidentyfikowana jako obiecujący lek kandydujący do leczenia guzów NF1, wykazując lepsze wyniki niż selumetynib w redukcji wzrostu guzów w modelach mysich. Co więcej, połączone leczenie CQ i selumetynibem spowodowało dalsze zmniejszenie żywotności komórek z niedoborem NF1.11
Terapia genowa w zapobieganiu NF1
Zastąpienie genu ma potencjał zarówno zapobiegania, jak i leczenia nerwiakowłókniaków skórnych, a także wielu innych manifestacji NF1 poprzez przywrócenie funkcji NF1 w komórkach tworzących guzy.12 Przed powstaniem nerwiakowłókniaków skórnych, komórki inicjujące guz prawdopodobnie istnieją w stanie, w którym są podatne na interwencje kontrolujące ich przyszły los.12
Prowadzone są badania nad dowodem koncepcji terapii genowej NF1, mające na celu leczenie określonego podtypu guza poprzez wykazanie, że genetyczne lub wektorowe przywrócenie genu NF1 w komórkach nowotworowych uratuje lub zapobiegnie tworzeniu się nerwiakowłókniaków.12
Profilaktyka złośliwych nowotworów osłonek nerwów obwodowych (MPNST)
Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych (MPNST) stanowią poważne zagrożenie dla pacjentów z NF1. Pomimo znanego ryzyka powstawania MPNST z klinicznie wykrywalnych nerwiakowłókniaków splotowatych, obecnie nie ma terapii, które mogłyby hamować powstawanie MPNST u pacjentów z NF1.13
Badane są dwa różne rodzaje leków, które mogą hamować powstawanie MPNST u pacjentów z NF1. Nowo opracowana terapia zapobiegawcza MPNST mogłaby znacznie zmniejszyć ryzyko powstawania MPNST u pacjentów, którzy w przeciwnym razie musieliby po prostu czekać na progresję guza.13
Biorąc pod uwagę, że testowane leki są już zatwierdzone do stosowania u ludzi, proponowane 3-letnie badania przedkliniczne mogłyby być natychmiast wprowadzone u pacjentów z NF1 po uzyskaniu pozytywnych wyników w modelu badawczym.13
Pielęgnacja skóry jako element profilaktyki
Pielęgnacja skóry jest szczególnie ważna u pacjentów z NF1, zwłaszcza podczas terapii inhibitorami MEK. Odpowiednia opieka dermatologiczna i pomoc pacjentom w radzeniu sobie ze skutkami ubocznymi dotyczącymi skóry pozwala na dłuższe stosowanie terapii i osiąganie lepszych odpowiedzi w perspektywie długoterminowej. Ma to również korzystny wpływ na jakość życia pacjentów.10
Kompleksowe podejście do profilaktyki w NF1
Chociaż nie ma lekarstwa na neurofibromatozę typu 1, skuteczna opieka medyczna pomaga zapobiegać i minimalizować deformacje oraz maksymalizować możliwości pacjenta.4 Efektywna opieka obejmuje zapobieganie lub minimalizowanie deformacji i maksymalizację możliwości dziecka.4
Kompleksowa opieka nad pacjentem z NF1 powinna obejmować poradnictwo genetyczne, regularne monitorowanie stanu zdrowia oraz wczesną interwencję w przypadku pojawienia się powikłań. W przyszłości, nowe terapie ukierunkowane molekularnie mogą zapewnić dodatkowe opcje profilaktyczne dla pacjentów z NF1.1312
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 Neurofibromatosis: What It Is, Symptoms, Types & Treatmenthttps://my.clevelandclinic.org/health/diseases/neurofibromatosis
Theres no known way to prevent neurofibromatosis. […] If you plan on starting a family, talk to a healthcare provider about genetic counseling to learn more about the risks of having a child with a genetic condition.
- #1 Neurofibromatosis Type 1 (NF1): Symptoms & Treatmenthttps://my.clevelandclinic.org/health/diseases/14422-neurofibromatosis-type-1-nf1
Theres no known way to prevent neurofibromatosis type 1. […] If you plan on starting a family, you can ask a healthcare provider about genetic counseling. This can help you better understand the chances of having a child with a genetic condition like NF1.
- #2 Neurofibromatosis | MD Anderson Cancer Centerhttps://www.mdanderson.org/cancer-types/neurofibromatosis.html
Neurofibromatosis is caused by one of three genetic mutations that are either inherited from a parent or that seem to develop randomly in an individual. People with one of these mutations will develop the disorder. There are no steps that can prevent the disease. […] Children with one parent with neurofibromatosis have a 50% chance of inheriting the gene and developing the disease. Individuals with the disease should get genetic counseling for themselves and for their children. […] Neurofibromatosis is a genetic condition that runs in families. If you have neurofibromatosis, or if you have a family history of the disease, we recommend genetic counseling. Visit our genetic testing page to learn more.
- #3 Neurofibromatosis: Types and Treatment | Doctorhttps://patient.info/doctor/neurofibromatosis-pro
The risk of an affected individual with NF1 or NF2 transmitting the disease to their child is 50% but this cannot predict the severity of any inherited disease. When the complications that cause lifelong morbidity or early mortality in NF1 are considered, the risk of having a severely affected child is about 1 in 12. […] Where parents have had the first affected child known in a family, both parents should be examined for cutaneous stigmata or Lisch nodules. They may be found to have a segmental or mosaic form of NF and thus be at risk of having another affected child. Where there are no clinical signs, their affected child’s condition will have arisen due to a de novo mutation, and the risk to the parent of having another child with NF1 is extremely small (less than 1%). […] The NF1 gene mutation can now be found in 85-95% of cases. Prenatal testing is possible using fetal DNA extracted from chorionic villous sampling or from amniocentesis. Many do not want prenatal assessment because it cannot determine disease severity. Pre-implantation genetic diagnosis is also available. Genetic counselling prior to conception should be advised in all individuals with NF.
- #4 Pediatric Neurofibromatosis – Conditions and Treatments | Children’s National Hospitalhttps://www.childrensnational.org/get-care/health-library/neurofibromatosis
While there is no cure for neurofibromatosis, effective medical care helps prevent and minimize deformities and maximize the child’s capabilities. […] While there currently is no cure for NF1, effective medical care includes preventing or minimizing deformities and maximizing the child’s capabilities. […] Prenatal testing for the NF1 mutation is possible using amniocentesis or chorionic villus sampling procedures. Genetic counseling, available through the institute, can help couples affected by NF to work through the decision-making processes as they plan to have a baby.
- #5 Pediatric Neurofibromatosis Type 1 (NF1) – UChicago Medicinehttps://www.uchicagomedicine.org/comer/conditions-services/pediatric-neurology-neurosurgery/conditions-services/neurofibromatosis/nf-1
If you or your child has NF1, it is important to see specialists who can help you monitor the disease over time and recommend the right treatment when needed. […] We recommend that both children and adults with NF1 see a specialist at least once a year to monitor the condition and help prevent avoidable complications. […] Children with NF1 need regular physical exams to check their vision, blood pressure and spine. […] Getting the right treatment team can help you prepare for changes that can occur with NF1.
- #6 Neurofibromatosis-1: MedlinePlus Medical EncyclopediaLockhttps://medlineplus.gov/ency/article/000847.htm
Genetic counseling is recommended for anyone with a family history of NF1. […] An annual checkup should be performed of the: […] Eyes […] Skin […] Back […] Nervous system […] Blood pressure.
- #7 Selumetinib for the Prevention of Plexiform Neurofibroma Growth in NF Type 1https://ctv.veeva.com/study/selumetinib-for-the-prevention-of-plexiform-neurofibroma-growth-in-nf-type1
Plexiform neurofibromas (PN) are known to cause significant morbidity in children with NF1. […] Therefore, there remains a critical need in this patient population to determine if young participants with PN in high-risk locations may benefit from early medical intervention prior to the development of clinical problems. This study will determine whether participants with asymptomatic PN in high-risk locations can potentially benefit from early treatment with selumetinib. […] To determine if selumetinib treatment prevents PN growth in young participants with asymptomatic tumors in high-risk locations.
- #8 Drug shrinks nerve tumors in adults with neurofibromatosis type 1 in a clinical trial | Center for Cancer Researchhttps://ccr.cancer.gov/news/article/drug-shrinks-nerve-tumors-in-adults-with-neurofibromatosis-type-1-in-a-clinical-trial
In the meantime, Gross will be launching an additional trial to see if the drug can be used to proactively prevent the growth of nerve tumors rather than treat established tumors in young children with NF1. […] These results support an ongoing phase 3 trial testing selumetinib in more adults with PN, which could potentially lead to submission for FDA approval for its use in this population.
- #9 Mirdametinib May Provide Long-Awaited Treatment Alternative for Adults/Children With NF1-PNshttps://www.onclive.com/view/mirdametinib-may-provide-long-awaited-treatment-alternative-for-adults-children-with-nf1-pns
Mirdametinib shows significant efficacy in reducing tumor volume and improving quality of life in NF1-PN patients. […] MEK inhibitors like mirdametinib could play roles in post-surgical adjuvant therapy and secondary prophylaxis for NF1-PN. […] If approved, [mirdametinib] will definitely be integrated [into treatment approaches] quickly, because right now we dont have any FDA-approved agents for adults with PNs. […] the potential future roles of MEK inhibitors for post-surgical adjuvant therapy and secondary prophylaxis in this disease setting. […] Something that we are starting to look at is whether adding a MEK inhibitor after debulking could reduce the likelihood of that tumor growing back and causing problems in the future. […] The other thing thats being looked at is prophylactic use [of MEK inhibitors] as a kind of secondary prevention [strategy].
- #10 MEK Inhibitor Scores Big Win in Adults, Children With Neurofibromatosis Type 1 | MedPage Todayhttps://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/othercancers/112938
„Studies evaluating mirdametinib’s ability to prevent the development of new plexiform neurofibromas in NF1 patients and identifying optimal chronic dosing regimens are needed,” he wrote. […] „Skin care is particularly important,” he said. „By being on top of that and helping patients with the skin side effects, we were able to keep patients on the therapy longer and achieve better responses over the long term. And it was great for quality of life.”
- #11 Inhibition of autophagy as a novel therapy for the treatment of neurofibromatosis type 1 tumors | bioRxivhttps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.20.473481v3
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disorder associated with various symptoms including the formation of benign tumors along nerves. Drug treatments are currently limited. The MEK inhibitor selumetinib is used for a subset of cases but is not always effective and can cause side effects. Therefore, there is a clear need to discover new drugs to target NF1-deficient tumor cells. […] The lethal effect of autophagy inhibitors was conserved in a panel of human NF1-deficient Schwann cell lines, highlighting their translational potential. The effect of CQ was also conserved in a Drosophila NF1 in vivo model and in a xenografted NF1-deficient tumor cell line in mice, with CQ treatment resulting in a more significant reduction in tumor growth than selumetinib treatment. Furthermore, combined treatment with CQ and selumetinib resulted in a further reduction in NF1-deficient cell viability. In conclusion, NF1-deficient cells are vulnerable to disruption of the autophagy pathway. This pathway represents a promising therapeutic target for NF1-associated tumors, and CQ was identified as a promising candidate drug for the treatment of NF1 tumors.
- #12 NTAP and CTF | NFTC Initiatives for Neurofibromatosis Research | NTAPhttps://www.n-tap.org/who-we-are/nf1-gene-replacement-initiative
Gene replacement has the potential to both prevent and treat cutaneous neurofibromas as well as many other NF1 manifestations by restoring NF1 function in tumor-forming cells. […] Before cNF form, the tumor-initiating cells likely exist in a state where they are susceptible to interventions that control their future fate. […] In this six-year initiative, we will deliver proof-of-principle for NF1 gene therapy to treat a specific tumor subtype by demonstrating that genetic or vector-based NF1 gene restoration in tumorigenic cells will rescue or prevent neurofibroma formation. […] NF1 gene replacement therapy proof of concept experiments to determine if NF1 restoration in tumorigenic cells will rescue neurofibroma formation using iPSCs and animal experiments.
- #13 Prevention and Treatment of Neurofibromatosis Type 1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumorshttps://columbia.demo.elsevierpure.com/en/projects/prevention-and-treatment-of-neurofibromatosis-type-1-associated-m
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a common disease affecting approximately 1 in 3,000 humans. […] Treatment of MPNSTs is unfortunately not very effective, and new strategies to prevent MPNSTs from occurring are desperately needed. […] Despite this known risk of MPNST formation from clinically detectable plexiform neurofibromas, there are no current therapies that can inhibit MPNST formation in NF1 patients. […] We propose to test two different types of drugs that we hypothesize will inhibit MPNST formation in NF1 patients. […] Our newly developed MPNST prevention therapy could potentially dramatically decrease the risk of MPNST formation for these patients who would otherwise simply have to wait for their tumors to progress. […] Given that the drugs that we are testing are already approved for human use, our proposed 3-year preclinical investigation could be advanced into NF1 patients immediately upon obtaining positive results in our model. […] Our proposal represents a potential breakthrough in NF1 patient management and could lead to a significant decrease in MPNST-associated morbidity and mortality, thus improving the lives of NF1 patients and their families.