szlak AKT/mTOR
Szlak sygnałowy AKT/mTOR stanowi kluczową ścieżkę wewnątrzkomórkową regulującą wzrost, proliferację, przeżycie komórek oraz metabolizm. Składa się z kinazy białkowej B (AKT) oraz kinazy mTOR (mammalian target of rapamycin), które działają jako główne węzły regulacyjne przekazywania sygnałów komórkowych.
Aktywacja szlaku AKT/mTOR rozpoczyna się od receptorów błonowych, które po połączeniu z ligandami (np. czynnikami wzrostu) uruchamiają kaskadę sygnałową przez PI3K (kinazę 3-fosfoinozytolu). PI3K fosforyluje PIP2 do PIP3, co prowadzi do rekrutacji i aktywacji AKT. Następnie AKT aktywuje kompleks mTORC1, który stymuluje syntezę białek, biogenezę rybosomów i hamuje autofagię.
Dysregulacja szlaku AKT/mTOR jest związana z licznymi stanami patologicznymi, w tym z nowotworami, cukrzycą, otyłością i chorobami neurodegeneracyjnymi. W onkologii nadmierna aktywacja tego szlaku przyczynia się do wzrostu guza, angiogenezy i oporności na leczenie. Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus (rapamycyna) i jego analogi (ewerolimus, temsyrolimus), są stosowane w terapii niektórych typów nowotworów oraz jako leki immunosupresyjne.
Szlak AKT/mTOR stanowi również ważny cel terapeutyczny w badaniach nad wydłużeniem życia i opóźnieniem starzenia się, gdyż jego hamowanie zwiększa długość życia w modelach zwierzęcych. Dualnych inhibitorów PI3K/mTOR i selektywnych inhibitorów AKT bada się w kontekście chorób metabolicznych i nowotworowych.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Samotny guz włóknisty – Patofizjologia i mechanizm
Samotny guz włóknisty (SFT) to rzadki nowotwór mezenchymalny, którego patogeneza opiera się na charakterystycznej fuzji genowej NAB2-STAT6, obecnej w 90-100% przypadków. Fuzja ta powstaje w wyniku inwersji chromosomu 12q13 i prowadzi do deregulacji szlaku EGR1, co skutkuje konstytutywną ekspresją genów proliferacyjnych, takich jak IGF2 i FGFR1. Warianty fuzji NAB2-STAT6 korelują z lokalizacją guza, wiekiem pacjenta oraz ryzykiem nawrotów – np. NAB2ex4-STAT6ex2/3 występuje głównie wewnątrz klatki piersiowej u starszych pacjentów i wiąże się z niższym indeksem mitotycznym, podczas gdy NAB2ex6-STAT6ex16/17 jest częstszy u młodszych pacjentów, z wyższą aktywnością mitotyczną i większym ryzykiem nawrotów. Dodatkowo, mutacje promotora TERT (28% przypadków) i TP53 (41% złośliwych SFT) oraz nadekspresja genów ALDH1, EGFR i JAK2 wpływają na agresywność i rokowanie nowotworu. Diagnostyka opiera się na immunohistochemii, gdzie nuklearna ekspresja STAT6 jest markerem o wysokiej czułości i swoistości, a także na obecności CD34 (90-95% przypadków) i CD99 (około 70%).
badanie immunohistochemiczne, dysfagia, fuzja genowa, fuzja NAB2-STAT6, indeks mitotyczny, jądro komórkowe, lek antyangiogenny, marker immunohistochemiczny, martwica guza, metylacja DNA, mutacja promotora TERT, mutacja TP53, nadekspresja genów, nowotwór mezenchymalny, proliferacja komórkowa, receptor naskórkowego czynnika wzrostu, resekcja chirurgiczna, samotny guz włóknisty, stratyfikacja ryzyka, szlak AKT/mTOR, szlak MAPK/ERK, tkanka mezenchymalna, tumorogeneza, złośliwa degeneracja - Leksykon chorób i schorzeń
Nerwiakowłókniak – Patofizjologia i mechanizm
Nerwiakowłókniak (neurofibroma) to łagodny guz osłonek nerwów obwodowych, najczęściej występujący u pacjentów z neurofibromatozą typu 1 (NF1). Patogeneza opiera się na mutacjach genu NF1 (chromosom 17q11.2), kodującego neurofibrominę – białko supresorowe hamujące szlak Ras/MAPK. Utrata funkcji neurofibrominy prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek Schwanna, które są głównym komponentem guza. Rozwój nerwiakowłókniaków wymaga inaktywacji obu alleli NF1 (zgodnie z hipotezą „dwóch uderzeń” Knudsona), przy czym mutacje mogą być germinalne (dziedziczne) lub somatyczne (nabyte). Kluczową rolę w mikrośrodowisku guza odgrywają komórki tuczne (mastocyty), fibroblasty oraz inne komórki zapalne, które poprzez wydzielanie czynników takich jak SCF i TGF-β wspierają proliferację, neoangiogenezę i włóknienie. Szlaki sygnałowe Ras/MAPK, Akt/mTOR, Hippo oraz c-kit/SCF są zaangażowane w patogenezę, a obniżone poziomy cAMP sprzyjają progresji guza. Nerwiakowłókniaki dzieli się na skórne (cNF) i spleciowe (pNF), różniące się pochodzeniem komórkowym, lokalizacją i ryzykiem transformacji złośliwej (około 10% przypadków pNF ulega przemianie w MPNST). Złośliwa transformacja wiąże się z dodatkowymi mutacjami w genach supresorowych, takich jak CDKN2A i TP53.
bialleliczna inaktywacja genu, dysfagia, gen NF1, imatynib, inhibitor MEK, inhibitor mTOR, inhibitor szlaku Hippo, komórka grzebienia nerwowego, komórka Schwanna, komórka tuczna, mastocyt, modyfikacja epigenetyczna, mutacja germinalna, mutacja somatyczna, neoangiogeneza, nerw kulszowy, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak skórny, neurofibromatoza typu 1, neurofibromina, osłonka nerwu obwodowego, rapamycyna, receptor c-kit, szlak AKT/mTOR, szlak Hippo, szlak sygnałowy Ras/MAPK, terapia genowa, terapia przeciwzapalna, transformujący czynnik wzrostu beta, tumorogeneza, utrata heterozygotyczności, złośliwa transformacja, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych - Leksykon chorób i schorzeń
Myasthenia gravis – Patofizjologia i mechanizm
Myasthenia gravis (MG) to choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się nużliwym osłabieniem mięśni szkieletowych, wynikającym z zaburzenia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego na poziomie złącza nerwowo-mięśniowego (NMJ). Patogeneza MG opiera się na obecności przeciwciał skierowanych przeciwko różnym autoantygenom: receptorowi acetylocholiny (AChR, u ~85% pacjentów, głównie IgG1 i IgG3 aktywujących dopełniacz), kinazie MuSK (głównie IgG4, nieaktywujących dopełniacza), LRP4 oraz rzadziej agrynie i tytynie. Przeciwciała anty-AChR wywołują osłabienie mięśni poprzez aktywację dopełniacza (tworzenie MAC i uszkodzenie błony postsynaptycznej), modulację antygenową (przyspieszony obrót receptorów) oraz blokadę funkcjonalną miejsca wiązania acetylocholiny. Uszkodzenie dopełniaczowe prowadzi także do utraty napięciowo-zależnych kanałów sodowych, podwyższając próg wyzwalania potencjału czynnościowego. Przeciwciała anty-MuSK zaburzają sygnalizację Agrin-LRP4-MuSK-Dok-7, hamując fosforylację MuSK i utrzymanie skupisk AChR, co skutkuje niewydolnością synaptyczną. Grasica odgrywa kluczową rolę w patogenezie MG, zwłaszcza u pacjentów z przeciwciałami anty-AChR, poprzez produkcję przeciwciał, zaburzenia tolerancji immunologicznej oraz obecność nieprawidłowości takich jak przerost czy grasiczak.
choroba zapalna jelit, dysbioza jelitowa, grasiczak, inhibitory dopełniacza, kanały sodowe, kompleks atakujący błonę, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, limfocyty T CD4+, limfocyty T regulatorowe, miastenia gravis, potencjał płytki końcowej, przeciwciała anty-MuSK, przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny, przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, przerost grasicy, szlak AKT/mTOR, tolerancja immunologiczna, układ dopełniacza, złącze nerwowo-mięśniowe - Leksykon chorób i schorzeń
Miksyfibrosarkom – Patofizjologia i mechanizm
Miksyfibrosarkom (MFS) to jeden z najczęstszych mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, cechujący się złożonym kariotypem z licznymi aberracjami genomowymi, w tym mutacjami TP53 (występującymi u 44% pacjentów) oraz utratą genów CDKN2A/CDKN2B i RB1, które korelują z wyższym stopniem złośliwości i gorszym rokowaniem. Charakterystyczne są amplifikacje regionów chromosomów 1, 5p, 7p21-22, 20q oraz mutacje w genach takich jak NTRK1, MDM2, PTEN, a także nowo odkryty gen fuzyjny SLC37A3-BRAF. Ekspresja ITGA10 i współamplifikacja TRIO/RICTOR (w 42% MFS G3) wskazują na istotną rolę szlaku integryna-alfa10/TRIO/RICTOR w progresji guza, co stanowi potencjalny cel terapeutyczny. Miksyfibrosarkom wykazuje niską liczbę mutacji somatycznych (44% pacjentów), ale wysoką heterogenność wewnątrzguza i złożoność cytogenetyczną, z liczbą chromosomów w zakresie triploidalnym lub tetraploidalnym, co utrudnia opracowanie skutecznych terapii. Ponadto, mutacja receptora kinazy tyrozynowej AXL W451C, specyficzna dla MFS, powoduje nieregulowaną dimeryzację i aktywację sygnalizacji ERK, co może być celem terapii celowanych.
angiogeneza, chromotrypsja, cykl komórkowy, cytoszkielet, delecja chromosomowa, geny supresorowe, inhibitor mTOR, kariotyp, komórka macierzysta nowotworowa, komórka wielojądrowa, macierz pozakomórkowa, makrofag związany z nowotworem, marker immunohistochemiczny, metylacja promotora, mięsak tkanek miękkich, miksyfibrosarkom, mutacja missensowna, mutacja TP53, płaszczyzna powięziowa, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, szlak AKT/mTOR, szlak Hippo, szlak sygnałowy, tkanka łączna - Leksykon chorób i schorzeń
Nowotwory nerwów obwodowych – Etiologia i przyczyny
Nowotwory nerwów obwodowych rozwijają się głównie w osłonkach nerwów obwodowych i są silnie związane z czynnikami genetycznymi, w tym mutacjami w genach NF1, NF2 oraz SMARCB1. Neurofibromatoza typu 1 (NF1) predysponuje do nerwiakowłókniaków i zwiększa ryzyko rozwoju złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych (MPNST) do 8-13% w ciągu życia. Neurofibromatoza typu 2 (NF2) wiąże się z obustronnymi nerwiakami osłonkowymi nerwu przedsionkowego, pojawiającymi się przed 30. rokiem życia. Schwannomatoza natomiast predysponuje do mnogich schwannoma. W MPNST obserwuje się mutacje inaktywujące szlaki NF1, CDKN2A/CDKN2B oraz PRC2, co prowadzi do całkowitej utraty funkcji supresorów nowotworowych. Dodatkowo, wcześniejsza radioterapia zwiększa ryzyko rozwoju MPNST, szczególnie 10-20 lat po ekspozycji, odpowiadając za około 10% przypadków. Transformacja z łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych do MPNST występuje u 10-15% pacjentów z NF1, manifestując się nasilonymi bólami w obrębie guza.
białko merlin, bialleliczna inaktywacja genu, kompleks PRC2, krwotok podpajęczynówkowy, łagodny nowotwór osłonek nerwów obwodowych, mutacja genetyczna, nerwiak nerwu przedsionkowego, nerwiak osłonkowy nerwu przedsionkowego, nerwiakowłókniak, nerwiakowłókniak splotowaty, neurofibromatoza typu 1, neurofibromatoza typu 2, neuropatia obwodowa, nowotwór nerwu obwodowego, objaw Hoffmanna-Tinela, osłonka nerwu obwodowego, promieniowanie jonizujące, schwannoma, schwannomatoza, szlak AKT/mTOR, szlak RAS, transformacja nowotworowa, transformacja złośliwa, zespół paraneoplastyczny, złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych