Miksyfibrosarkom – Patofizjologia i mechanizm

Miksyfibrosarkom
Patofizjologia i mechanizm

Miksyfibrosarkom (MFS) to jeden z najczęstszych mięsaków tkanek miękkich u dorosłych, cechujący się złożonym kariotypem z licznymi aberracjami genomowymi, w tym mutacjami TP53 (występującymi u 44% pacjentów) oraz utratą genów CDKN2A/CDKN2B i RB1, które korelują z wyższym stopniem złośliwości i gorszym rokowaniem. Charakterystyczne są amplifikacje regionów chromosomów 1, 5p, 7p21-22, 20q oraz mutacje w genach takich jak NTRK1, MDM2, PTEN, a także nowo odkryty gen fuzyjny SLC37A3-BRAF. Ekspresja ITGA10 i współamplifikacja TRIO/RICTOR (w 42% MFS G3) wskazują na istotną rolę szlaku integryna-alfa10/TRIO/RICTOR w progresji guza, co stanowi potencjalny cel terapeutyczny. Miksyfibrosarkom wykazuje niską liczbę mutacji somatycznych (44% pacjentów), ale wysoką heterogenność wewnątrzguza i złożoność cytogenetyczną, z liczbą chromosomów w zakresie triploidalnym lub tetraploidalnym, co utrudnia opracowanie skutecznych terapii. Ponadto, mutacja receptora kinazy tyrozynowej AXL W451C, specyficzna dla MFS, powoduje nieregulowaną dimeryzację i aktywację sygnalizacji ERK, co może być celem terapii celowanych.

Patogeneza miksyfibrosarkomu

Miksyfibrosarkom (MFS) jest jednym z najczęstszych mięsaków tkanek miękkich występujących u osób dorosłych, charakteryzującym się predylekcją do kończyn i wysokim odsetkiem nawrotów miejscowych. Mimo intensywnych badań w ostatnich latach, molekularna patogeneza MFS pozostaje słabo poznana. Nowotwór ten wykazuje złożony kariotyp z licznymi aberracjami genomowymi, w tym amplifikacjami, delecjami i utratą funkcji genów.¹²

Podobnie jak w przypadku innych typów nowotworów, miksyfibrosarkom powstaje, gdy w komórkach tkanki łącznej dochodzi do zmian w DNA. DNA komórki zawiera instrukcje, które określają jej funkcje. W zdrowych komórkach instrukcje te nakazują rosnąć i namnażać się w określonym tempie oraz umierać w określonym czasie. W komórkach nowotworowych zmiany w DNA dają inne instrukcje – nakazują komórkom nowotworowym szybko rosnąć i namnażać się. Komórki nowotworowe mogą przetrwać, gdy zdrowe komórki umarłyby. Powoduje to nagromadzenie zbyt wielu komórek, które tworzą guz mogący wrastać w zdrowe tkanki.¹¹

Złożoność genetyczna miksyfibrosarkomu

Miksyfibrosarkom wykazuje niezwykle złożony obraz genetyczny bez specyficznych aberracji chromosomowych. Kariotypy są wysoce złożone, z heterogennością wewnątrz guza i liczbą chromosomów w zakresie triploidalnym lub tetraploidalnym w większości przypadków, nawet w guzach G1. Progresja stopnia złośliwości jest związana ze wzrostem zaburzeń cytogenetycznych.¹¹

Konwencjonalne badania porównawczej hybrydyzacji genomowej (CGH) ujawniają zyski 19p i 19q, utraty 1q, 2q, 3p, 4q, 10q, 11q i 13q oraz wysokopoziomowe amplifikacje regionu centralnego chromosomu 1, 5p i 20q. Co interesujące, zysk 5p i utrata 4q nie są obserwowane w MFS o niskim stopniu złośliwości, w przeciwieństwie do guzów o wyższym stopniu. Dodatkowo, badania array CGH wykazują zyski 7p21-22, 7q21-22, 7q31-35, 9q22, 12p13-pter, 12q15-21, 17q22-23, Xp11 i Xq12 oraz utraty 7p12, 7q11, 10p13-14, 10q25, 11p11-14, 11q23-25, 13q14-34, 20p11-12 i 21q22.¹

Obecność identycznych mutacji TP53 w morfologicznie heterogennych (G1 i G3) obszarach guza w obrębie pierwotnego miksyfibrosarkomu obserwowano u 5 (62,5%) pacjentów. Co ciekawe, mutacje TP53 wykryto tylko u jednego pacjenta (16%) z czystym MFS G1 i 3 pacjentów (42%) z czystym MFS G3. Dane te sugerują, że mutacje TP53 mogą być wczesnym zdarzeniem i działać jako czynnik napędzający progresję guza w podgrupie miksyfibrosarkomów.¹

Badania genomowe i transkryptomiczne rzuciły nowe światło na zmiany molekularne w tej chorobie poprzez identyfikację nowych celów terapeutycznych z obiecującymi wynikami. Jednak złożoność kariotypu i zmienność klonów między różnymi pacjentami oraz różnymi obszarami w obrębie tego samego guza stanowią istotne wyzwanie w opracowaniu skutecznych strategii leczenia.¹

Kluczowe alteracje genetyczne

Niedawne zintegrowane badania genomowe ujawniają wszechobecną złożoność genetyczną w MFS, w tym częste występowanie chromotripsji wraz z lokalną hipermutacją. Badania te zidentyfikowały często zmutowane/zmienione pod względem liczby kopii geny, takie jak TP53, RB1, CDKN2A, CDKN2B, NF1, NTRK1, MDM2, PTEN, GNAS, ATRX, KRAS, CCND1, JAK1, HDLBP, MUC17, FLG i ZNF780A.¹

Mutacja/utrata TP53, utrata CDKN2A/CDKN2B i utrata RB1 były najczęstszymi zmianami w MFS. Co ciekawe, Yamashita i wsp. donoszą, że mutacja/utrata TP53 i utrata RB1 występowały znacznie częściej w MFS o wysokim stopniu złośliwości niż w MFS o niskim stopniu, a utrata RB1 okazała się czynnikiem prognostycznym niekorzystnego przeżycia wolnego od nawrotu.¹¹

Dodatkowo, amplifikacja CDK6 i jej nadekspresja zostały stwierdzone odpowiednio w 23,6% i 27,2% przypadków. Nadekspresja CDK6 była związana z gorszym rokowaniem. Ponadto, Ogura i wsp. wykryli nowy gen fuzyjny SLC37A3-BRAF w pojedynczym przypadku.¹

W 2016 roku, Okada i wsp. przeanalizowali profile ekspresji genów 64 pierwotnych nieleczonych MFS o wysokim stopniu złośliwości i stwierdzili, że ekspresja ITGA10 była najbardziej istotnie związana ze śmiercią specyficzną dla choroby i przerzutami odległymi.¹

Ścieżki sygnałowe w miksyfibrosarkomie

Badania wykazały, że ITGA10 działa w powiązaniu z TRIO i RICTOR, które są współamplifikowane na 5p i nadekspresjonowane w 42% MFS o wysokim stopniu złośliwości. Te odkrycia demonstrują znaczenie szlaku sygnałowego ITGA10/TRIO/RICTOR w napędzaniu progresji MFS i dostarczają nowej potencjalnej strategii leczenia dla pacjentów z MFS o wysokim stopniu złośliwości.¹¹

Współamplifikację TRIO i RICTOR obserwowano w 8 (44%) MFS G3 i 1 (10%) MFS G1, co wskazuje na późne zdarzenie genetyczne. Dane te wraz z danymi Okada i wsp. wykazują wysoką zależność komórek miksyfibrosarkomu od sygnalizacji integryna-alfa10/TRIO/RICTOR i proponują ten szlak sygnałowy jako obiecujący cel terapeutyczny.¹¹

Komponenty głównych regulomicznych szlaków również zawierają często zmienione cele, takie jak mutacja missensowna i amplifikacja NTRK1 oraz mutacje utraty funkcji i homozygotyczna delecja NF1 w szlaku RTK/RAS/MAPK i amplifikacja VGLL3 w szlaku Hippo, a także amplifikacje TRIO i RICTOR, które aktywują odpowiednio szlaki RAC/PAK i AKT/mTOR.¹¹

Rola szlaku p53 i cyklu komórkowego

Aberracje genetyczne szlaku sygnałowego p53 i punktu kontrolnego cyklu komórkowego G1/S są powszechne w miksyfibrosarkomie. Najczęściej występują mutacje TP53, RB1, CDKN2A/CDKN2B, rzadziej amplifikacje CDK6, CCND1, MDM2.¹

Mutacje w TP53 wykryto u 11 (44%) pacjentów, a występowały one w MFS G1, G3, z heterogenną morfologią i G3 z późniejszymi przerzutami odpowiednio u 1 pacjenta (16%), 3 pacjentów (42%), 2 pacjentów (62,5%) i 3 pacjentów (75%).¹

Zaobserwowano różnorodne zmiany liczby kopii typowe dla miksyfibrosarkomów, z większą liczbą w G3 w porównaniu z miksyfibrosarkomami G1. Całkowita liczba ogniskowych zdarzeń w guzach G1 w porównaniu z G3 różniła się znacząco (P=0,0014).¹¹

Chociaż zdarzenia ogniskowe, takie jak amplifikacje EPHA3, FGFR1, CCNE1 lub utraty NF1, CDKN2A, RB1 zostały zidentyfikowane w guzach/obszarach guza G1, guzy/obszary guza G3 wykazywały znacznie zwiększoną liczbę zdarzeń ogniskowych.¹

Niespecyficzne mutacje i chromosomalny chaos

Miksyfibrosarkom, mimo że jest genetycznie wysoce złożonym mięsakiem, charakteryzuje się niską liczbą mutacji somatycznych. Mutacje somatyczne zidentyfikowano tylko u 11 (44%) pacjentów.¹

Aberracje występowały we wszystkich chromosomach; nie zidentyfikowano żadnej spójnej, specyficznej dla guza rearanżacji cytogenetycznej. Sugeruje to, że te złożone nieprawidłowości kariotypowe występują raczej losowo jako zdarzenia wtórne.¹

Kariotypy są wysoce złożone, z heterogennością wewnątrz guza i liczbami chromosomów w zakresie triploidalnym lub tetraploidalnym w większości przypadków, w tym nawet w nowotworach G1. Progresja stopnia złośliwości jest związana ze wzrostem aberracji cytogenetycznych. Nawroty miejscowe mogą wykazywać bardziej złożone aberracje cytogenetyczne niż guzy pierwotne, co sugeruje progresję nowotworu.¹

Patogeneza nabywania złośliwosci

Miksyfibrosarkom ma tendencję do stawania się progresywnie bardziej złośliwym w nawrotach, co wykazano w pięciu przypadkach w jednym z badań. Słabo rozpoznawany miksyfibrosarkom o niskim stopniu złośliwości jest podkreślany, ponieważ właściwa diagnoza i leczenie oraz skrupulatna obserwacja są obowiązkowe, aby uniknąć miejscowego nawrotu i stopniowej progresji guza do nowotworu o wyższym stopniu złośliwości, który może następnie dawać przerzuty.¹

Miksyfibrosarkom o niskim stopniu złośliwości, który często jest błędnie interpretowany jako łagodny, ma tendencję do progresji histologicznej i biologicznej w nawrotach miejscowych, podkreślając znaczenie dokładnej diagnozy i szerokiego wycięcia chirurgicznego pierwotnej zmiany.¹

Na podstawie tych ustaleń sugeruje się, że onkogeneza miksyfibrosarkomu to głównie wieloetapowy proces genetyczny, prawdopodobnie regulowany przez niestabilność genetyczną spowodowaną przez celowane geny punktów kontrolnych.¹¹

Rola angiogenezy w rozwoju miksyfibrosarkomu

PAK1 silnie wzmacnia angiogenezę in vitro, co nie było naśladowane przez PAK2-4, i zostało zidentyfikowane jako mediowane przez CSF2 przy użyciu macierzy przeciwciał. Jądrowe wejście nadekspresjonowanego/aktywowanego PAK1 obdarza miksyfibrosarkomy funkcją proangiogenną, podkreślając podatną na atak oś regulacyjną PAK1/STAT5B/CSF2.¹

PAK1 współaktywował proangiogenny gen CSF2, kodujący czynnik stymulujący kolonię granulocytów-makrofagów 2 (znany również jako GM-CSF), aby zwiększyć ekspresję CSF2, a tym samym wzmocnić angiogenezę w miksyfibrosarkomach.¹

Jądrowe wejście PAK1 znacząco zwiększyło wynik transkrypcyjny STAT5B, aby wzmocnić transaktywację CSF2, co potwierdzono bezpośrednią interakcją między PAK1 i STAT5B, zajęciem promotora CSF2 przez STAT5B/PAK1 i negatywnym wpływem na aktywność lucyferazy promotora CSF2 narzuconym przez konstrukt z usuniętym miejscem wiązania STAT5B i siSTAT5. Te linie dowodowe potwierdziły niezbędność i współpracę PAK1 i STAT5B w transaktywacji CSF2 dla napędzania angiogenezy.¹

Rola mikrootoczenia immunologicznego

Poziomy ekspresji markerów mikrośrodowiska immunologicznego, w tym B7-H3, TGF-1 i TIM-3, a także wynik infiltracji immunologicznej, są podwyższone w MFS. W konsekwencji kilka badań wykazało, że inhibitory PD-1, stosowane samodzielnie lub w połączeniu z innymi środkami, mogą skutecznie regulować progresję MFS.¹

Główny mechanizm działania bewacyzumabu polega na jego zdolności do promowania antynowotworowej neowaskularyzacji, waskularyzacji guza i poprawy mikrośrodowiska guza, czyniąc go „gorącym” guzem, co zwiększa miejscową infiltrację limfocytów guza i następnie zwiększa skuteczność inhibitorów PD-1/PD-L1/CTLA-4.¹

Mechanizmy molekularne miksyfibrosarkomu

Unikalne mutacje specyficzne dla miksyfibrosarkomu

Wśród nowoodkrytych zmian genetycznych w miksyfibrosarkomie, na szczególną uwagę zasługuje mutacja receptora kinazy tyrozynowej AXL, która napędza proliferację komórkową i może być celem nowych terapii opartych na przeciwciałach. Co istotne, jedyne zmiany genomowe powtarzające się w określonym podtypie mięsaka to mutacje AXL W451C (n = 8) i AXL W450C (n = 2). Mutacja AXL W451C nie została zidentyfikowana w żadnym innym nowotworie złośliwym niż mięsak.¹

Badania funkcjonalne ujawniły nowy mechanizm aktywacji: mutacja W451C powoduje nieprawidłową, nieregulowaną dimeryzację receptora kinazy tyrozynowej AXL poprzez tworzenie wiązań disiarczkowych między parami zmutowanych białek wykazujących ektopowe reszty cysteiny. Ta dimeryzacja wyzwala autofosforylację AXL i aktywację sygnalizacji ERK.¹

Podsumowując, aktywująca mutacja AXL W451C wydaje się wysoce specyficzna dla MFS, z nowym mechanizmem napędzania nieregulowanej sygnalizacji. Ponadto, amplifikacje genu AXL i nadekspresja mRNA są znacznie częstsze w MFS niż w innych podtypach mięsaka. Sugeruje to, że te aberracje w AXL są charakterystycznymi cechami MFS i mogą pomóc w diagnostyce, a także w doborze dostępnych terapii celowanych.¹

Rola deficytu MTAP w progresji guza

Badania genomowe ujawniły, że miksyfibrosarkomy charakteryzują się nawracającymi delecjami chromosomu 9p, dla których scharakteryzowano istotne patogenicznie cele. Niedobór białka MTAP w miksyfibrosarkomach był związany z gorszym rokowaniem i inaktywowanym genem MTAP, spowodowanym albo homozygotyczną delecją, albo metylacją promotora.¹

Niezależny wpływ deficytu MTAP na niekorzystne MFS w miksyfibrosarkomach odzwierciedlał funkcje antymigracyjne i antywazyjne związane z MTAP. W ksenograftach z deficytem MTAP i próbkach miksyfibrosarkomu, nadekspresja MMP-9 była obecna w komórkach guza i stromie pozakomórkowej i związana ze zwiększoną gęstością mikronaczyń.¹

Te ustalenia potwierdzają rolę endogennego MTAP jako funkcjonalnego supresora, który reguluje patogenezę miksyfibrosarkomu poprzez hamowanie proliferacji guza, przerzutów i angiogenezy. Unieruchomiony odzysk metioniny w miksyfibrosarkomach z inaktywowanym MTAP nadaje tej agresywnej podgrupie guza specyficzną dla guza cechę metaboliczną do wykorzystania w terapii L-alanosiny, która celuje w syntetazę adenylobursztynianową, aby znieść syntezę de novo AMP z IMP.¹

Mechanizm wielojądrowych komórek w miksyfibrosarkomie

Komórki wielojądrowe są często obserwowane w związku ze złośliwym nowotworem. Mechanizm powstawania nowotworowych komórek wielojądrowych pozostaje nieznany, ale uważa się, że jest indukowany przez fuzję komórka-komórka lub acytokinetyczny podział komórki. Miksyfibrosarkom składa się z wrzecionowatych i pleomorficznych komórek nowotworowych oraz dziwacznych wielojądrowych komórek olbrzymich. Niektóre z tych komórek wielojądrowych są uważane za nowotworowe.¹

Analiza immunohistochemiczna Ki-67 ujawniła wysoki wskaźnik pozytywny komórek wielojądrowych, jak również komórek jednojądrowych, a zdolność mitotyczna została wykazana w komórkach wielojądrowych. W mikroskopii wideo na żywych komórkach większość komórek wielojądrowych była indukowana poprzez proces acytokinetycznego podziału komórki.¹

Badanie to wskazuje, że podatność komponentów cytoszkieletu, takich jak pierścień kurczliwy, powoduje wielojądrowość występującą od telofazy do cytokinezy cyklu komórkowego. Ekspresja Ki-67 wskazuje na syntezę DNA i podział jądra. W badaniu, analiza immunohistochemiczna Ki-67 ujawniła wysoki wskaźnik pozytywny i zdolność mitotyczną komórek wielojądrowych, co sugeruje występowanie acytokinetycznej wielojądrowości.¹¹

Te wyniki wskazują, że podatność komponentów cytoszkieletu powoduje wielojądrowość. W złośliwości często obserwowane są pewne nieprawidłowości genów i istnieje możliwość, że nieprawidłowość genu związanego z komponentami cytoszkieletu powoduje powstawanie komórek wielojądrowych.¹

Wpływ CD44 na ryzyko przerzutów

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że margines chirurgiczny (HR = 4,475, P = 0,001) i obecność CD44 (HR = 3,406, P = 0,005) były czynnikami ryzyka przerzutów odległych.¹

Ujemny margines chirurgiczny może skutecznie zmniejszyć częstość nawrotów i przerzutów u pacjentów z MFS tułowia i kończyn. Dodatkowo, CD44 może być używany do oceny ryzyka przerzutów u pacjentów z MFS.¹

CD44 może być modyfikowany w celu utworzenia różnych izoform, które mogą łączyć się z różnymi ligandami na powierzchni komórki, aby uczestniczyć w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Obecne badania potwierdziły, że CD44 jest nieprawidłowo wysoko ekspresjonowany w raku piersi, żołądka i jelita grubego oraz jest zaangażowany we wzrost i agresywne zachowanie tych guzów.¹

Rola makrofagów związanych z nowotworem (TAMs)

Ekspresja TAMs jest związana z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym. W warunkach przewlekłego zapalenia, TAMs mogą różnicować się w komórki, które mogą wspierać wzrost guza, promować przebudowę macierzy pozakomórkowej, angiogenezę i immunosupresję oraz wzmacniać zdolność inwazji komórek nowotworowych poprzez wydzielanie różnych czynników.¹

Chociaż miksyfibrosarkomy są genetycznie bardzo złożonymi mięsakami, obfitość mutacji somatycznych była niska. Te złożone aberracje sugerują dodatkowe zdarzenia chromosomowe, odpowiadające wzrostowi stopnia histologicznego i, w konsekwencji, wzrostowi potencjału złośliwego.¹¹

Implikacje kliniczne patogenezy miksyfibrosarkomu

Wzorce nawrotów i progresji

Miksyfibrosarkom jest bardziej skłonny do powrotu po leczeniu niż inne rodzaje mięsaków tkanek miękkich. U nawet 1 na 2 osoby miksyfibrosarkom powraca w ciągu pięciu lat od leczenia. Miksyfibrosarkom o niskim stopniu złośliwości jest mniej skłonny do powrotu niż guzy o wyższym stopniu złośliwości.¹

W przeciwieństwie do większości innych typów histologicznych mięsaków tkanek miękkich o niskim stopniu złośliwości, nawracające miksyfibrosarkomy o niskim stopniu złośliwości są często infiltrujące, wykazują zwężanie się, mają ogonowate marginesy z powierzchniową konfiguracją rozszerzającą się i mogą nawet dawać przerzuty do różnych odległych miejsc.¹

Historycznie, około 10% pacjentów leczonych radykalną operacją rozwinęło nawroty w miejscu operacji, a znaczna liczba tych pacjentów rozwinęła chorobę przerzutową. W konsekwencji, adiuwantowa radioterapia była stosowana, aby pomóc zmniejszyć te nawroty i transformacje przerzutowe.¹

Wzorzec infiltracji i wyzwania chirurgiczne

Miksyfibrosarkom często wykazuje nieprawidłową infiltrację sygnału wzdłuż płaszczyzny powięziowej w MRI. Może występować objaw ogona powięziowego. Wzorzec miksyfibrosarkomu często wykazuje wysoce infiltracyjny wzorzec wzrostu. Możliwe, że ta infiltracyjna natura jest związana z wysokim odsetkiem miejscowego nawrotu guza.¹¹

Wycięcie chirurgiczne z ujemnym marginesem (szerokie wycięcie radykalne) jest standardem opieki w MFS, chociaż może być trudne ze względu na wielokierunkowy wzorzec rozprzestrzeniania się tego guza wzdłuż płaszczyzn powięziowych. Zaleca się dążenie do marginesu resekcji o szerokości co najmniej 1 cm, a nawet lepiej 2 cm, aby zmniejszyć ryzyko nawrotu miejscowego.¹

Granice między guzem a otaczającą normalną tkanką były niewyraźne podczas operacji. Podkreśliło to, że inwazyjny wzorzec wzrostu typowo charakteryzuje MFS i rozszerza się na sąsiednią tkankę łączną, komplikując ocenę wielkości guza.¹

Ujemne marginesy resekcji są kluczowe, aby zapewnić całkowite wycięcie guzów, jak obserwowano makroskopowo. Jednak ze względu na unikalne infiltracyjne wzorce wzrostu MFS, dodatnie marginesy resekcji mogą być łatwo przeoczone. Wcześniejsze badania wskazywały, że MFS z infiltracyjnymi wzorcami wzrostu często wykazywał zwiększoną obecność obszarów śluzowatych i wyższą częstość nawrotów miejscowych.¹

Potencjał terapeutyczny wynikający z patogenezy

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że margines chirurgiczny (HR = 3,635, P < 0,001) i wielkość guza (HR = 1,889, P = 0,037) były czynnikami ryzyka nawrotu miejscowego.¹

Obecność szypuły naczyniowej przylegającej do guza, w połączeniu z utrzymywaniem się objawu ogona, jak potwierdzono w MRI po leczeniu, sugeruje zwiększoną częstość nawrotów choroby i znaczne zmniejszenie wskaźników przeżycia pacjentów.¹

Połączenie inhibitorów RAC i inhibitorów mTOR znacząco hamowało wzrost MFS. Te odkrycia dostarczają nowych potencjalnych strategii terapeutycznych dla pacjentów z miksyfibrosarkomem.¹

W wielu przypadkach MFS o pośrednim i wysokim stopniu złośliwości zwykle wymagana jest adiuwantowa chemioterapia i radioterapia, aby zapobiec nawrotowi i poprawić wyniki, ale ten temat pozostaje kontrowersyjny. Immunoterapia była stosowana u pacjentów z MFS, szczególnie w przypadkach zaawansowanych, MFS o wysokim stopniu złośliwości i pacjentów z przerzutami odległymi, wykazując korzyści z terapii kombinowanych poprzez poprawę odpowiedzi guzów.¹

Modele przedkliniczne i odkrywanie nowych leków

W podsumowaniu, ustanowiono nową linię komórkową miksyfibrosarkomu pochodzącą od pacjenta, która, wraz z kilkoma innymi dostępnymi, może służyć jako ważny model do badania molekularnej patogenezy miksyfibrosarkomu i do testowania nowych leków i strategii terapeutycznych w różnych warunkach eksperymentalnych.¹

Aby rozwinąć złożoną molekularną patogenezę tego mięsaka i zbadać ważność i sposób działania standardowych i innowacyjnych terapii, istnieje pilna potrzeba rozszerzenia dostępności modeli przedklinicznych.¹

Wyniki badań wykazały, że z powodzeniem wyizolowano agresywną linię komórkową pochodzącą z MFS, która odtwarza cechy istotne patologicznie masy guza pacjenta. Ta linia komórkowa dołącza do grupy innych dostępnych narzędzi przedklinicznych do badania mechanizmów, które mogą odgrywać rolę w patogenezie MFS, w tym biogenezy rybosomów i metabolizmu kwasów tłuszczowych.¹

Dobrze scharakteryzowana linia komórkowa miksyfibrosarkomu MUG-Myx1 będzie użytecznym narzędziem do uzyskania dalszych spostrzeżeń na temat patogenezy miksyfibrosarkomu i eksploracji nowych opcji leczenia. Celowanie w komórki podobne do komórek macierzystych o zwiększonej ekspresji ALDH1 może szczególnie ułatwić rozwój lepszego leczenia dla pacjentów cierpiących na miksyfibrosarkomy.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Myxofibrosarcoma landscape: diagnostic pitfalls, clinical management and future perspectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9244941/
Myxofibrosarcoma (MFS) is a common entity of adult soft tissue sarcomas (STS) characterized by a predilection of the extremities and a high local recurrence rate. […] Currently, the molecular pathogenesis of MFS is still poorly understood and its genomic profile exhibits a complex karyotype with a number of aberrations including amplifications, deletions and loss of function. […] From a molecular point of view, they exhibit highly complex karyotypes with a number of different genomic aberrations. […] Recently, genomic and transcriptomic profiling have shed light on the molecular alterations of this disease through the identification of new targets with promising results. […] Despite the fact that many efforts have been put into sarcoma research in recent years, the advances made in unraveling the pathogenesis and development of MFS have not led to a substantial improvement of the clinical outcome. This failure highly depends on the greatly heterogeneous karyotype and clone variability between different patients and different areas within the same tumor. Therefore, molecular analyses aimed at detecting specific expression signatures may represent a powerful tool to identify druggable targets.
#1 Myxofibrosarcoma: Prognosis, Treatment & Staging
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22563-myxofibrosarcoma
Experts dont know the cause of myxofibrosarcoma. Like all types of cancer, it develops when a change happens in your cells DNA. This change tells your cells to multiply. As your cells multiply, they form an irregular mass called a tumor. […] Myxofibrosarcoma is more likely to come back after treatment than other types of soft tissue sarcomas. Up to 1 in 2 people have myxofibrosarcoma return within five years of treatment. […] Low-grade myxofibrosarcoma is less likely to return than higher-grade tumors.
#1 Myxofibrosarcoma – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/myxofibrosarcoma/symptoms-causes/syc-20577507
Myxofibrosarcoma is a type of cancer that begins in the connective tissue. It tends to happen in the arms and legs. […] The cause of myxofibrosarcoma often isn’t known. This cancer starts as a growth of cells in the connective tissue. […] Myxofibrosarcoma happens when cells develop changes in their DNA. A cell’s DNA holds the instructions that tell the cell what to do. In healthy cells, the DNA gives instructions to grow and multiply at a set rate. The instructions tell the cells to die at a set time. […] In cancer cells, the DNA changes give different instructions. The changes tell the cancer cells to grow and multiply quickly. Cancer cells can keep living when healthy cells would die. This causes too many cells. The cancer cells can form a lump that may grow into healthy body tissue.
#1 Myxofibrosarcoma – SFA
https://curesarcoma.org/sarcoma-subtypes/myxofibrosarcoma/
Karyotypes are highly complex, with intratumoral heterogeneity and chromosome numbers in the triploid or tetraploid range in most cases, including even grade 1 neoplasms. Progression in grade is accompanied by an increase in cytogenetic aberrations. Local recurrences may show more complex cytogenetic aberrations than the primary neoplasms, suggesting tumor progression. Recent integrated genomic studies indicate a predominance of somatic copy-number alterations in myxofibrosarcoma, with comparatively lower mutation burdens than many other pleomorphic sarcoma types. These include frequent gains of chromosome 5p, where several oncogenes (TRIO, RICTOR, SKP2, and AMACR) are variably coamplified and potentially associated with increased grade. Occurring almost mutually exclusively, genetic aberrations in p53 signaling and the cell-cycle G1/S checkpoint collectively play a central pathogenetic role in half of myxofibrosarcomas; TP53 (46%; most frequently mutated), RB1 (18%), and CDKN2A/CDKN2B (16%) tumor suppressor gene mutations are more common than CDK6, CCND1, and MDM2 amplifications.
#1 Local recurrence of myxofibrosarcoma is associated with increase in tumour grade and cytogenetic aberrations, suggesting a multistep tumour progression model | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/3800550
Myxofibrosarcoma is one of the most frequent soft tissue tumours in elderly patients, mostly arising in the extremities. […] Moreover, molecular pathways in tumorigenesis and progression of myxofibrosarcoma are barely understood. […] Based on these findings, we suggest that tumorigenesis of myxofibrosarcoma is mainly a multistep genetic process, probably ruled by genetic instability caused by targeted checkpoint genes. […] Interestingly, these recurrences showed more complex cytogenetic aberrations. Increase in grade seems to parallel increase in cytogenetic aberrations and malignant potential. […] However, since local recurrence goes together with increase in grade, grade I myxofibrosarcoma may finally gain metastatic potential, warranting close surveillance. […] The differential diagnoses of myxofibrosarcoma include other myxoid tumours often hard to distinguish from each other, since differences are often very subtle.
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/19/3022
High-grade MFS displays highly complex karyotypes with multiple copy number alterations. […] The progression in grade is accompanied by an increase in cytogenetic alterations. […] A conventional comparative genomic hybridization (CGH) study reveals gains of 19p and 19q, losses of 1q, 2q, 3p, 4q, 10q, 11q, and 13q, and high-level amplifications of the central region of chromosome 1, 5p, and 20q. […] Interestingly, a gain of 5p and loss of 4q are not observed in low-grade MFS as opposed to higher-grade neoplasms. […] In addition, array CGH studies show gains of 7p21-22, 7q21-22, 7q31â35, 9q22, 12p13-pter, 12q15â21, 17q22â23, Xp11, and Xq12 and losses of 7p12, 7q11, 10p13â14, 10q25, 11p11â14, 11q23â25, 13q14â34, 20p11â12, and 21q22. […] In general, high-grade MFS shows a higher amount of somatic copy number alterations than low-grade MFS.
#1 Expanded molecular profiling of myxofibrosarcoma reveals potentially actionable targets | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol201794
Although myxofibrosarcomas are genetically highly complex sarcomas, the abundance of somatic mutations was low. […] Somatic mutations were identified in only 11 (44%) patients. […] The presence of identical TP53 mutations in morphologically heterogeneous (G1 and G3) tumor areas within a primary myxofibrosarcoma was seen in 5 (62.5%) patients. […] Interestingly, TP53 mutations were only detected in one patient (16%) with pure G1 myxofibrosarcoma and 3 patients (42%) with pure G3 myxofibrosarcoma. […] These data suggest that TP53 mutations might be an early event and act as a driver for tumor progression in a subset of myxofibrosarcomas. […] A genome-wide assessment of copy number alterations revealed similar profiles as reported datasets from G3 myxofibrosarcomas (n=22) from The Cancer Genome Atlas.
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/19/3022
Recent integrated genomic studies reveal ubiquitous genetic complexity in MFS, including the common occurrence of chromothripsis accompanied by local hypermutation. […] These studies identified recurrently mutated/copy number altered genes such as tumor protein p53 (TP53), RB transcriptional corepressor 1 (RB1), cyclin dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A), cyclin dependent kinase inhibitor 2B (CDKN2B), neurofibromin 1 (NF1), neurotrophic receptor tyrosine kinase 1 (NTRK1), MDM2 proto-oncogene (MDM2), phosphatase and tensin homolog (PTEN), GNAS complex locus (GNAS), ATRX chromatin remodeler (ATRX), KRAS proto-oncogene, GTPase (KRAS), cyclin D1 (CCND1), Janus kinase 1 (JAK1), high density lipoprotein binding protein (HDLBP), mucin 17, cell surface associated (MUC17), filaggrin (FLG), and zinc finger protein 780A (ZNF780A).
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10572210/
High-grade MFS displays highly complex karyotypes with multiple copy number alterations. […] However, the molecular pathogenesis of high-grade MFS remains poorly understood. […] High-grade MFS is associated with very complex karyotypes lacking specific chromosomal aberrations. […] The progression in grade is accompanied by an increase in cytogenetic alterations. […] In general, high-grade MFS shows a higher amount of somatic copy number alterations than low-grade MFS. […] Recent integrated genomic studies reveal ubiquitous genetic complexity in MFS, including the common occurrence of chromothripsis accompanied by local hypermutation. […] TP53 mutation/loss, CDKN2A/CDKN2B loss, and RB1 loss were the most frequent alterations in MFS. […] Interestingly, Yamashita et al. reported that TP53 mutation/loss and RB1 loss were significantly more frequently observed in high-grade than low-grade MFS and RB1 loss was found to be a prognostic factor for adverse recurrence-free survival.
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/19/3022
TP53 mutation/loss, CDKN2A/CDKN2B loss, and RB1 loss were the most frequent alterations in MFS. […] Interestingly, Yamashita et al. reported that TP53 mutation/loss and RB1 loss were significantly more frequently observed in high-grade than low-grade MFS and RB1 loss was found to be a prognostic factor for adverse recurrence-free survival. […] In addition, cyclin dependent kinase 6 (CDK6) amplification and its overexpression were found in 23.6% and 27.2% of cases, respectively. […] CDK6 overexpression was associated with a worse outcome. […] Moreover, Ogura et al. detected a novel solute carrier family 37 member 3 (SLC37A3)-B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase (BRAF) fusion gene in a single case. […] In 2016, Okada et al. analyzed the gene expression profiles of 64 primary untreated high-grade MFSs and found that integrin subunit alpha 10 (ITGA10) expression was most significantly associated with disease-specific death and distant metastasis.
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://www.mdpi.com/2075-4418/13/19/3022
The authors also found that ITGA10 acts in association with trio Rho guanine nucleotide exchange factor (TRIO) and RPTOR independent companion of MTOR complex 2 (RICTOR), which are co-amplified on 5p and overexpressed in 42% of high-grade MFSs. […] These findings demonstrate the importance of ITGA10/TRIO/RICTOR signaling for driving MFS progression and provide a novel potential treatment strategy for high-grade MFS patients.
#1 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10572210/
These findings demonstrate the importance of ITGA10/TRIO/RICTOR signaling for driving MFS progression and provide a novel potential treatment strategy for high-grade MFS patients. […] High-grade MFS typically arises in the subcutaneous tissue of the extremities in older adults and has a high propensity for local recurrence. Distant metastases and tumor-related mortality are closely related to histological grades.
#1 Expanded molecular profiling of myxofibrosarcoma reveals potentially actionable targets | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol201794
The total number of focal events in G1 versus G3 tumors differed significantly (P=0.0014). […] TRIO and RICTOR co-amplification was seen in 8 (44%) G3 and 1 (10%) G1 myxofibrosarcomas indicating a late genetic event. […] These findings support the use of expanded molecular profiling in myxofibrosarcomas to detect drug-able targets to allow patients to participate in basket trials. […] The present study was designed to gain further insights into the molecular landscape of myxofibrosarcoma by targeted re-sequencing of known cancer driver hotspot mutations and the analysis of genome-wide somatic copy number alterations. […] Herein we performed molecular profiling in myxofibrosarcomas to unveil clinically actionable targets and to gain further insights in mechanisms involved in tumor progression.
#1 Expanded molecular profiling of myxofibrosarcoma reveals potentially actionable targets | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol201794
As focal events are meant to be drivers for tumorigenesis and progression we applied our recently published algorithms for the detection of focal events. […] Although focal events such as amplifications of EPHA3, FGFR1, CCNE1 or losses of NF1, CDKN2A, RB1 were identified in G1 tumors/tumor areas, G3 tumor/tumor areas showed significantly increased numbers of focal events. […] Our data together with the data from Okada et al. demonstrate a high dependency of myxofibrosarcoma cells on the integrin-alpha10/TRIO/RICTOR signaling and propose this signaling pathway as promising therapeutic target.
#1 Myxofibrosarcoma – SFA
https://curesarcoma.org/sarcoma-subtypes/myxofibrosarcoma/
Components of driver regulomic pathways also harbor recurrently altered targets, such as missense mutation and amplification of NTRK1 and loss-of-function mutations and homozygous deletion of NF1 in the RTK/RAS/MAPK pathway and amplification of VGLL3 in the Hippo pathway, as well as amplifications of TRIO and RICTOR that activate the RAC/PAK and AKT/mTOR pathways, respectively.
#1 Pathology Outlines – Myxofibrosarcoma
https://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissuemyxofibrosarcoma.html
Myxofibrosarcoma includes a range of malignant fibroblastic tumors with myxoid stroma, variable pleomorphism and characteristic curvilinear vasculature (Surg Oncol Clin N Am 2016;25:775) […] Complex karyotype with intratumoral heterogeneity and aneuploidy […] Nondistinct numerical and structural chromosomal abnormalities […] Higher grade and recurrent tumors show more complex cytogenetic aberrations (Mod Pathol 2006;19:407) […] Somatic copy number alterations: Gains of chromosome 5p […] Genetic aberrations of p53 signaling and cell cycle G1/S checkpoint: More common: TP53, RB1, CDKN2A / CDKN2B mutations (Sci Rep 2017;7:44700) […] Less common: CDK6, CCND1, MDM2 amplifications […] Mutations in components of driver regulomic pathways: NTRK1 mutation and amplification / NF1 alterations in RTK / RAS / MAPK pathway […] VGLL3 amplification in Hippo pathway […] TRIO / RICTOR amplifications in RAC / PAK and Akt / mTOR pathways.
#1 Expanded molecular profiling of myxofibrosarcoma reveals potentially actionable targets | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol201794
Myxofibrosarcomas are morphologically heterogeneous soft tissue sarcomas lacking a specific immunohistochemical expression profile and recurrent genetic changes. […] The study was designed to gain further insights into the molecular landscape of myxofibrosarcomas by targeted re-sequencing of known cancer driver hotspot mutations and the analysis of genomewide somatic copy number alterations. […] Mutational analysis demonstrated mutations in TP53, PTEN, FGFR3, CDKN2A, and RB1. […] TP53 mutations were seen in 11 (44%) of patients and detected in myxofibrosarcomas G1, G3, with heterogeneous morphology and G3 with subsequent metastases in 1 patient (16%), 3 patients (42%), 2 patients (62.5%), and 3 patients (75%), respectively. […] We observed a variety of copy number alterations typical for myxofibrosarcomas, with higher numbers in G3 compared with G1 myxofibrosarcomas.
#1 Local recurrence of myxofibrosarcoma is associated with increase in tumour grade and cytogenetic aberrations, suggesting a multistep tumour progression model | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/3800550
However, cytogenetic data on myxofibrosarcoma are scarce, with only a few isolated cases described in literature showing complex, but nonspecific cytogenetic aberrations. […] Normal karyotypes were seen in eight cases (five grade III, two grade II and one grade I lesion). Aberrations occurred in all chromosomes; no consistent tumour-specific cytogenetic rearrangement was identified. […] This suggests that these complex karyotypic abnormalities occur rather randomly as secondary events. […] We showed that local recurrences occurred in all grades, with increase in grade upon recurrence, which is in accordance to the literature. […] We hypothesised that in the same lesion, increase in grade goes together with increase in cytogenetic aberrations. Therefore, we compared the karyotypes of primary lesions to these of the corresponding local recurrences. Recurrences showed increase in grade and more complex aberrations than the primary tumours. […] These complex aberrations suggest additional chromosomal events, corresponding with an increase in histological grade and, subsequently, increase in malignant potential.
#1
https://journals.lww.com/ajsp/fulltext/1996/04000/myxofibrosarcoma__clinicopathologic_analysis_of_75.1.aspx
Myxofibrosarcoma is one of the most common sarcomas in the extremities of elderly patients. […] Distinctive histologic features included the following: a commonly nodular growth pattern; a myxoid matrix containing elongated, curvilinear capillaries; and fusiform, round or stellate tumor cells with indistinct cell margins, slightly eosinophilic cytoplasm, and hyperchromatic atypical nuclei. […] DNA flow cytometry and proliferation analysis showed an association between aneuploidy and histologic grade. […] Myxofibrosarcoma tends to become progressively higher grade in recurrences, as demonstrated in five cases in our series. […] The poorly recognized low-grade myxofibrosarcoma is emphasized, as proper diagnosis and treatment and scrupulous follow-up are mandatory to avoid local recurrence and gradual tumor progression to a higher-grade neoplasm that may then metastasize.
#1 Myxofibrosarcoma
http://www.thedoctorsdoctor.com/diseases/myxofibrosarcoma.htm
The percentage of DCs in myxofibrosarcomas is independent of tumor grade. […] Myxofibrosarcoma can demonstrate a highly infiltrative growth pattern. […] It is possible that this infiltrative nature is associated with a high rate of local recurrence of the tumor. […] Based on these findings, we suggest that tumorigenesis of myxofibrosarcoma is mainly a multistep genetic process, probably ruled by genetic instability caused by targeted checkpoint genes. […] Low-grade myxofibrosarcoma, which commonly is misinterpreted as benign, has a tendency for histological and biological progression in local recurrences, underlining the importance of accurate diagnosis and wide surgical excision of the primary lesion.
#1 PAK1 overexpression promotes myxofibrosarcoma angiogenesis through STAT5B-mediated CSF2 transactivation: clinical and therapeutic relevance of amplification and nuclear entry
https://www.ijbs.com/v19p3920.htm
Myxofibrosarcoma is genetically complex without established nonsurgical therapies. […] PAK1 strongly enhanced angiogenesis in vitro, which, not phenocopied by PAK2-4, was identified as CSF2-mediated using antibody arrays. […] The nuclear entry of overexpressed/activated PAK1 endows myxofibrosarcomas with pro-angiogenic function, highlighting the vulnerable PAK1/STAT5B/CSF2 regulatory axis. […] We corroborated a novel pro-angiogenic PAK1/STAT5B/CSF2 axis, driven by nuclear expression of activated PAK1 that requires specific tyrosine phosphorylation and undergoes threonine phosphorylation. […] PAK1 co-transactivated the pro-angiogenic CSF2 gene, encoding granulocyte-macrophage colony stimulating factor 2 (a.k.a GM-CSF), to increase CSF2 expression, hence enhancing angiogenesis in myxofibrosarcomas.
#1 PAK1 overexpression promotes myxofibrosarcoma angiogenesis through STAT5B-mediated CSF2 transactivation: clinical and therapeutic relevance of amplification and nuclear entry
https://www.ijbs.com/v19p3920.htm
The consistent in vitro pro-angiogenic attribute of PAK1 seen in genetically manipulated myxofibrosarcoma cell models prompted us to explore the potential angiogenic mediator(s) and pertinent regulatory underpinning. […] PAK1 nuclear entry significantly increased STAT5B transcriptional output to enhance CSF2 transactivation, as evidenced by the direct interaction between PAK1 and STAT5B, the CSF2 promoter occupancy by STAT5B/PAK1, and the negative impact on CSF2 promoter luciferase activity imposed by the STAT5B binding site-deleted construct and siSTAT5. […] Collectively, these lines of evidence validated the indispensability and cooperation of PAK1 and STAT5B in transactivating CSF2 to drive angiogenesis.
#1
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2025/04180/giant_myxofibrosarcoma_of_neck__a_case_report_and.59.aspx
The distinct biological behaviors and drug sensitivities of tumor cells isolated from individual patients contribute to significant heterogeneity. […] The most prevalent copy number alterations in MFS involve RB1 and TP53, which encode the Rb and p53 tumor suppressor proteins, respectively. […] The combination of RAC inhibitors and mTOR inhibitors significantly inhibited MFS growth. […] The expression levels of immune microenvironment markers, including B7-H3, TGF-1, and TIM-3, as well as the immune infiltration score, are elevated in MFS. […] Consequently, several studies have demonstrated that PD-1 inhibitors, either alone or in combination with other agents, can effectively regulate the MFS progression.
#1 Combination nivolumab and bevacizumab for metastatic myxofibrosarcoma: A case report and review of the literature
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2020.2124
The main therapeutic strategy for metastatic Myxofibrosarcoma (MFS) is palliative chemotherapy. […] Numerous studies have demonstrated that both anti-angiogenic therapies and immunotherapies improved the survival rate of patients with metastatic sarcoma. […] The predominant principle of radiotherapy was considered to be its ability to promote an in situ tumor vaccine effect and reconstruct the immune microenvironment, amongst other functions. […] The principal mechanism of action of bevacizumab was discovered to be its ability to promote antitumor neovascularization, tumor vascularization and the improvement of the tumor microenvironment to render a hot tumor, which increased the local tumor lymphocyte infiltration and subsequently increased the efficacy of the PD-1/PD-L1/CTLA-4 inhibitors.
#1
https://dmata.scholars.harvard.edu/publications/pan-cancer-genomic-analysis-axl-mutations-reveals-novel-recurrent-functionally
Myxofibrosarcoma (MFS) is a common soft tissue sarcoma of the elderly that typically shows low tumor mutational burden, with mutations in TP53 and in genes associated with cell cycle checkpoints (RB1, CDKN2A). […] The receptor tyrosine kinase AXL, which drives cellular proliferation, is targetable by new antibody-based therapeutics. […] Notably, the only genomic alterations recurrent in a specific sarcoma subtype were AXL W451C (n = 8) and AXL W450C (n = 2) mutations. […] The AXL W451C mutation was not identified in any non-sarcoma malignancy. […] Functional studies revealed a novel activation mechanism: the W451C mutation causes abnormal unregulated dimerization of the AXL receptor tyrosine kinase through disulfide bond formation between pairs of mutant proteins expressing ectopic cysteine residues. This dimerization triggers AXL autophosphorylation and activation of downstream ERK signaling.
#1
https://dmata.scholars.harvard.edu/publications/pan-cancer-genomic-analysis-axl-mutations-reveals-novel-recurrent-functionally
In summary, the activating AXL W451C mutation appears highly specific to MFS, with a novel mechanism to drive unregulated signaling. Moreover, AXL gene amplifications and messenger RNA overexpression are far more frequent in MFS than in other sarcoma subtypes. We conclude that these aberrations in AXL are distinct features of MFS and may aid diagnosis, as well as the selection of available targeted therapies.
#1 Downregulated MTAP expression in myxofibrosarcoma: A characterization of inactivating mechanisms, tumor suppressive function, and therapeutic relevance | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/2552/text/
Myxofibrosarcomas are genetically complex and involve recurrently deleted chromosome 9p, for which we characterized the pathogenically relevant target(s) using genomic profiling. […] In this study, MTAP protein deficiency in myxofibrosarcomas was associated with a poor prognosis and inactivated MTAP gene, caused by either homozygous deletion or promoter methylation. […] Collectively, the mechanistic and clinical evidence reinforces MTAP as a functional tumor suppressor gene exhibiting prognostic and therapeutic relevance in myxofibrosarcomas. […] This result indicated the implication of 9p21.3 in the myxofibrosarcoma progression, in which MTAP and CDKN2A/CDKN2B were homozygously deleted in 4 and 4 samples and hemizygously deleted in 3 and 3 samples, respectively. […] MTAP protein deficiency was a significant adverse prognosticator of an adverse DSS and was marginally predictive of a short MFS.
#1 Downregulated MTAP expression in myxofibrosarcoma: A characterization of inactivating mechanisms, tumor suppressive function, and therapeutic relevance | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/2552/text/
The independent effect of MTAP deficiency on adverse MFS in myxofibrosarcomas was reflective of these MTAP-associated antimigratory and antiinvasive functions. […] In the MTAP-deficient xenografts and myxofibrosarcoma specimens, MMP-9 overexpression was present in the tumor cells and extracellular stroma and associated with increased microvessel density. […] Collectively, these findings corroborated endogenous MTAP as a functional suppressor that governs myxofibrosarcoma pathogenesis by inhibiting tumor proliferation, metastasis, and angiogenesis. […] The disabled methionine salvage in MTAP-inactivated myxofibrosarcomas renders this aggressive tumor subset a tumor-specific metabolic feature for use in L-alanosine therapy, which targets adenylosuccinate synthetase to abolish de novo AMP synthesis from IMP. […] In summary, MTAP deficiency in myxofibrosarcomas, and particularly that caused by homozygous deletion, negatively affects prognosis.
#1 Multinucleation followed by an acytokinetic cell division in myxofibrosarcoma with giant cell proliferation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-9966-28-44
Multinucleated cells are frequently seen in association with a malignant neoplasm. […] The mechanism of neoplastic multinucleation remains unknown, but is considered to be induced by either cell-cell fusion or acytokinetic cell division. […] Myxofibrosarcoma consists of spindled and pleomorphic tumor cells and bizarre multinucleated giant cells. […] Some of these multinucleated cells are considered to be neoplastic. […] A Ki-67 immunohistochemical analysis revealed a high positive rate of multinucleated cells, as well as mononuclear cells, and mitotic ability was shown in the multinucleated cells. […] In live-cell video microscopy, most of the multinucleated cells were induced via the process of acytokinetic cell division. […] The current study indicates that a vulnerability of the cytoskeleton components, such as the contractile ring, causes multinucleation to occur from the telophase to the cytokinesis of the cell cycle.
#1 Multinucleation followed by an acytokinetic cell division in myxofibrosarcoma with giant cell proliferation | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/1756-9966-28-44
There are two mechanisms which are considered to result in multinucleation; the cell-cell fusion process and acytokinetic cell division. […] In a recent study, it is suggested that multinucleation involves acytokinetic cell division rather than cell-cell fusion. […] The expression of Ki-67 indicates DNA synthesis and nuclear division. […] In our study, a Ki-67 immunohistochemical analysis revealed a high positive rate and a mitotic ability of the multinucleated cells, thus suggesting the occurrence of acytokinetic multinucleation. […] These results indicate that vulnerability of the cytoskeleton components causes multinucleation. […] In malignancy, some gene abnormalities are frequently observed, and there is a possibility that an abnormality of a gene relating to the cytoskeleton components causes the formation of multinuclear cells.
#1 Analysis of prognostic factors in 171 patients with myxofibrosarcoma of the trunk and extremities: a cohort study
https://atm.amegroups.org/article/view/77255/html
Myxofibrosarcoma (MFS) of the trunk and extremities has unique clinical features. However, it is not clear which indicators are the influencing factors of recurrence, metastasis, and survival of trunk and limb MFS. The aim of the present study was to analyze clinical features and prognosis of trunk and limb MFS. […] The factors influencing the recurrence, metastasis and survival of MFS have attracted attention. […] In conclusion, there are fewer factors for assessing disease progression in MFS. […] The multivariate analysis showed that the surgical margin [hazard ratio (HR) =3.635, P0.001] and tumor size (HR =1.889, P=0.037) were risk factors for local recurrence. In addition, the surgical margin (HR =4.475, P=0.001) and presence of CD44 (HR =3.406, P=0.005) were risk factors for distant metastasis.
#1 Analysis of prognostic factors in 171 patients with myxofibrosarcoma of the trunk and extremities: a cohort study
https://atm.amegroups.org/article/view/77255/html
A negative surgical margin can be reduced effectively the rate of recurrence and metastasis in patients with MFS of the trunk and limbs. In addition, CD44 may be used to assess the metastatic risk of patients with MFS. […] The multivariate analysis showed that the surgical margin was an independent risk factor for recurrence and metastasis within 3 years. The results of this study showed that the tumor size was an independent factor influencing the 3-year recurrence rate. The larger the tumor, the more extensive its invasion to surrounding tissues will be. Therefore, R0 resection is difficult to achieve. Therefore, the larger the tumor, the higher the recurrence rate. […] CD44 can be modified to form a variety of isomers, which can be combined with a variety of ligands on the cell surface to participate in various physiological and pathological processes. Current studies have confirmed that CD44 is abnormally highly expressed in breast cancer, gastric cancer, and colorectal cancer, and is involved in the growth and aggressive behavior of these tumors.
#1 Analysis of prognostic factors in 171 patients with myxofibrosarcoma of the trunk and extremities: a cohort study
https://atm.amegroups.org/article/view/77255/html
The expression of TAMs is associated with epithelial-to-mesenchymal transition. Under chronic inflammation, TAMs can differentiate into cells that can support tumor growth, promote extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and immunosuppression, and enhance the invasion ability of cancer cells by secreting a variety of factors. […] The results showed that margins were associated with progression-free survival, but the clinical data of MFS were not analyzed separately in this study, so it is not possible to directly infer whether margin is statistically related to MFS.
#1 Myxofibrosarcoma | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/myxofibrosarcoma?lang=us
Myxofibrosarcoma is a malignant soft tissue tumor. It is classified as a type of a fibroblastic/myofibroblastic tumor. […] In contrast to most other histologic types of low-grade soft-tissue sarcoma, recurrent low-grade myxofibrosarcomas are often infiltrative, shows tapering, have tail-like margins with a superficial spreading configuration, and can even metastasize to various distant sites. […] Myxofibrosarcoma often shows abnormal signal infiltration along the fascial plane on MRI. There may be a fascial tail sign.
#1 Myxofibrosarcoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Myxofibrosarcoma
The chromosome/gene abnormalities have not yet been defined in the epithelioid variant of MFS. […] The presence of pseudo-lipoblasts in a myxoid sarcoma-like background is an extremely strong indicator that the tumor is a MFS. […] Historically, about 10% of patients treated with radical surgery developed recurrences at the surgical site and a significant number of these patients developed metastatic disease. […] Consequently, adjuvant radiotherapy has been used to help reduce these recurrences and metastatic transformations. […] Recurrent and metastatic MFS first-line treatment has employed two chemotherapy drugs, anthracycline and Ifosfamide, while second-line treatment has employed two other chemotherapy drugs, gemcitabine and paclitaxel. […] However, there are no randomized clinical trials evaluating the efficacy of these or other chemotherapy drugs in the treatment of inoperable or metastatic MFS and none of the uncontrolled studies have demonstrated a benefit in improving the overall survival in MFS.
#1 Giant Myxofibrosarcoma in the Lower Limb: An Overview of Diagnostic and Clinical Management
https://www.mdpi.com/2075-4418/14/12/1298
Negative surgical margin resection (wide radical resection) is the standard of care for MFS, although it can be difficult considering the multidirectional spreading pattern of this tumor along the fascial planes. […] It is recommended to aim for a resection margin of at least 1 cm, or, even better, a 2 cm width, to reduce the risk of LR. […] In many cases of intermediate- and high-grade MFS, adjuvant chemotherapy and radiotherapy are usually required to prevent recurrence and improve outcomes, but this topic remains controversial. […] Immunotherapy has been used for patients with MFS, especially for advanced cases, high-grade MFS, and those with distant metastases, showing the benefits of combination therapies by improving tumor response. […] High-intensity focused ultrasound (HIFU) is an alternative therapy able to target tissues or tumors in a low-power cumulative way, and it showed beneficial effects in the case of recurrent MFS.
#1
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2025/04180/giant_myxofibrosarcoma_of_neck__a_case_report_and.59.aspx
The boundaries between the tumor and surrounding normal tissue were indistinct during the surgery. This highlighted that an invasive growth pattern typically characterized MFS and extended into adjacent connective tissue, complicating the assessment of tumor size. […] Negative resection margins are crucial to ensure the complete resection of tumors as observed macroscopically. However, due to MFS’s unique infiltrative growth patterns, positive resection margins can be easily overlooked. […] A previous study indicated that MFS with infiltrative growth patterns frequently exhibited an increased presence of mucinous areas and a higher local recurrence rate. […] The presence of a vascular pedicle adjacent to the tumor, coupled with the persistence of the tail sign as evidenced by MRI posttreatment, suggests an increased disease recurrence rate and a significant decrease in patient survival rates.
#1 A novel patient-derived immortalised cell line of myxofibrosarcoma: a tool for preclinical drugs testing and the generation of near-patient models | BMC Cancer | Full Text
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-023-11658-9
Myxofibrosarcoma is a rare malignant soft tissue sarcoma characterised by multiple local recurrence and can become of higher grade with each recurrence. […] In conclusion, we established a novel patient-derived myxofibrosarcoma cell line that, together with the few others available, could serve as an important model for studying the molecular pathogenesis of myxofibrosarcoma and for testing new drugs and therapeutic strategies in diverse experimental settings. […] To unravel the complex molecular pathogenesis of this sarcoma and to investigate the validity and mode of action of standard and innovative therapies, there is an urgent need to expand the availability of preclinical models. […] Our results demonstrate that we successfully isolated an aggressive MFS-derived cell line that recapitulates the pathologically relevant features of the patients tumour mass. This cell line joins the group of the other preclinical tools available to study the mechanisms that may have a role in the pathogenesis of MFS, including ribosome biogenesis and fatty acid metabolism. […] For the first time in literature, we also present nucleolar staining and TEM analyses on our cell line, that suggest us to expand the research on new biological pathways, such as ribosome biogenesis and mitochondrial fatty acid metabolism, that may hide some interesting answers for MFS management.
#1 Pathology of Myxofibrosarcoma [Infographic] – Dr Sampurna Roy MD
http://www.histopathology-india.net/myxofibrosarcoma.htm
Myxofibrosarcoma, previously known as myxoid malignant fibrous histiocytoma, is considered one of the most common fibroblastic sarcomas of the elderly, predominantly affecting patients between sixty and eighty years of age. […] The well-characterized myxofibrosarcoma cell line MUG-Myx1 will be a useful tool to gain further insights into the pathogenesis of myxofibrosarcoma and explore new treatment options. Targeting stem-like cells with increased ALDH1 expression may especially facilitate the development of better treatment for patients suffering from myxofibrosarcomas.
#2 Biology and Management of High-Grade Myxofibrosarcoma: State of the Art and Future Perspectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10572210/
High-grade MFS displays highly complex karyotypes with multiple copy number alterations. […] However, the molecular pathogenesis of high-grade MFS remains poorly understood. […] High-grade MFS is associated with very complex karyotypes lacking specific chromosomal aberrations. […] The progression in grade is accompanied by an increase in cytogenetic alterations. […] In general, high-grade MFS shows a higher amount of somatic copy number alterations than low-grade MFS. […] Recent integrated genomic studies reveal ubiquitous genetic complexity in MFS, including the common occurrence of chromothripsis accompanied by local hypermutation. […] TP53 mutation/loss, CDKN2A/CDKN2B loss, and RB1 loss were the most frequent alterations in MFS. […] Interestingly, Yamashita et al. reported that TP53 mutation/loss and RB1 loss were significantly more frequently observed in high-grade than low-grade MFS and RB1 loss was found to be a prognostic factor for adverse recurrence-free survival.