Samotny guz włóknisty – Patofizjologia i mechanizm

Samotny guz włóknisty
Patofizjologia i mechanizm

Samotny guz włóknisty (SFT) to rzadki nowotwór mezenchymalny, którego patogeneza opiera się na charakterystycznej fuzji genowej NAB2-STAT6, obecnej w 90-100% przypadków. Fuzja ta powstaje w wyniku inwersji chromosomu 12q13 i prowadzi do deregulacji szlaku EGR1, co skutkuje konstytutywną ekspresją genów proliferacyjnych, takich jak IGF2 i FGFR1. Warianty fuzji NAB2-STAT6 korelują z lokalizacją guza, wiekiem pacjenta oraz ryzykiem nawrotów – np. NAB2ex4-STAT6ex2/3 występuje głównie wewnątrz klatki piersiowej u starszych pacjentów i wiąże się z niższym indeksem mitotycznym, podczas gdy NAB2ex6-STAT6ex16/17 jest częstszy u młodszych pacjentów, z wyższą aktywnością mitotyczną i większym ryzykiem nawrotów. Dodatkowo, mutacje promotora TERT (28% przypadków) i TP53 (41% złośliwych SFT) oraz nadekspresja genów ALDH1, EGFR i JAK2 wpływają na agresywność i rokowanie nowotworu. Diagnostyka opiera się na immunohistochemii, gdzie nuklearna ekspresja STAT6 jest markerem o wysokiej czułości i swoistości, a także na obecności CD34 (90-95% przypadków) i CD99 (około 70%).

Patogeneza Samotnego Guza Włóknistego

Samotny guz włóknisty (Solitary Fibrous Tumor, SFT) to rzadki nowotwór mezenchymalny pochodzenia fibroblastycznego, stanowiący mniej niż 2% wszystkich guzów tkanek miękkich. Etiologia tego schorzenia nie jest do końca poznana, jednak aktualne dane wskazują, że komórki guza wywodzą się z tkanki mezenchymalnej¹². W ostatnich latach dokonano znaczącego postępu w zrozumieniu molekularnych podstaw patogenezy SFT, co doprowadziło do lepszej charakterystyki tego nowotworu.

Fuzja genów NAB2-STAT6 jako kluczowy mechanizm patogenezy

Przełomowym odkryciem w patogenezie samotnego guza włóknistego było zidentyfikowanie w 2013 roku charakterystycznej fuzji genowej między NAB2 (NGFI-A Binding Protein 2, znany również jako EGR1 Binding Protein 2) a STAT6 (Signal Transducer and Activator of Transcription 6)³⁴. Fuzja ta powstaje w wyniku wewnątrzchromosomalnej inwersji w regionie 12q13 i jest obecna w zdecydowanej większości przypadków SFT (90-100%)⁵⁶.

Mechanizm powstania fuzji polega na zastąpieniu co najmniej jednej domeny represorowej białka NAB2 domeną transaktywacyjną białka STAT6. W normalnych warunkach NAB2 funkcjonuje jako represor transkrypcyjny, podczas gdy STAT6 jest czynnikiem transkrypcyjnym⁷. Oba te białka odgrywają istotną rolę w regulacji procesów zapalnych, aktywacji fibroblastów, tworzeniu kolagenu i formowaniu naczyń⁷.

W wyniku fuzji NAB2-STAT6 dochodzi do przekształcenia NAB2 z represora transkrypcyjnego w aktywator, co prowadzi do konstytutywnej (deregulowanej) ekspresji genów docelowych czynnika EGR1 (Early Growth Response 1)⁸⁵. Ten mechanizm jest uważany za inicjujące wydarzenie w procesie tumorogenezy SFT⁷.

Warianty fuzji NAB2-STAT6 i ich znaczenie kliniczne

Zidentyfikowano kilkanaście różnych wariantów fuzji NAB2-STAT6, z których najczęstsze to NAB2ex4-STAT6ex2/3 oraz NAB2ex6-STAT6ex16/17⁴⁵. Co istotne, poszczególne warianty fuzji wydają się korelować z określonymi cechami klinicznymi nowotworu⁹:

NAB2ex4-STAT6ex2/3 – najczęściej występuje w lokalizacji wewnątrz klatki piersiowej, u starszych pacjentów, zwykle charakteryzuje się klasyczną morfologią włóknistą SFT, większymi wymiarami guza, niższym indeksem mitotycznym i mniejszym ryzykiem nawrotów⁵⁹
NAB2ex6-STAT6ex16/17 – częściej obserwowany u młodszych pacjentów, w lokalizacji pozaopłucnowej, związany z mniejszymi wymiarami guza, podwyższoną aktywnością mitotyczną, komórkowym fenotypem SFT lub typową morfologią hemangiopericytoma (HPC) oraz zwiększonym ryzykiem nawrotów¹⁰⁵

Zaburzenia szlaku EGR1 i jego rola w patogenezie SFT

Kluczowym elementem w patogenezie SFT wydaje się być deregulacja szlaku sygnałowego EGR1 (Early Growth Response 1)¹¹. W normalnych warunkach białko NAB2 działa jako represor EGR1, natomiast w wyniku fuzji NAB2-STAT6 dochodzi do zaburzenia tej funkcji³.

Białko fuzyjne NAB2-STAT6 lokalizuje się w jądrze komórkowym i aktywuje EGR1, co prowadzi do znaczącego wzrostu ekspresji genów docelowych, w tym IGF2 (Insulin-like Growth Factor 2) i FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1), stymulując proliferację komórek i onkogenezę⁸⁵.

Wpływ EGR1 jest jeszcze bardziej rozległy, gdyż promuje on czynniki regulujące cykl komórkowy, takie jak cyklina D1, oraz aktywuje szlak MAPK/ERK, tworząc dodatnie sprzężenie zwrotne, które znacząco napędza wzrost guza⁸. Zaburzona funkcja NAB2 prowadzi więc do konstytutywnej ekspresji genów docelowych EGR1, co uznaje się za główny mechanizm patogenezy SFT⁵.

Rola STAT6 w patogenezie SFT

Choć uważa się, że kluczowa dysfunkcja w transkrypcie NAB2-STAT6 leży w zaburzonej funkcji NAB2, również STAT6 może odgrywać istotną rolę w patogenezie SFT¹¹³. Białko STAT6 jest czynnikiem transkrypcyjnym uczestniczącym w wielu procesach komórkowych, w tym w odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

Badania wskazują, że nadekspresja STAT6 może indukować ekspresję VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) w kontekście SFT, co może przyczyniać się do angiogenezy nowotworu¹¹. Nie jest do końca jasne, czy STAT6 pełni kluczową rolę w patogenezie SFT, czy raczej odgrywa rolę drugorzędną, jednak uzasadnione wydaje się uznanie STAT6 za potencjalne kluczowe białko w patogenezie SFT³.

Dodatkowe zmiany molekularne w SFT

Mutacje promotora TERT

Oprócz fuzji NAB2-STAT6, w patogenezie SFT istotną rolę mogą odgrywać również inne zmiany molekularne. Mutacje promotora genu TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) wykryto w około 28% przypadków SFT¹²¹³. Mutacje te wiążą się z wysokim ryzykiem patologicznym i gorszym rokowaniem, szczególnie w przypadku złośliwych SFT⁷¹⁰.

Mutacje TP53 i inne zmiany genetyczne

Mutacje genu TP53 wykryto w około 41% złośliwych SFT¹⁰. Zidentyfikowano również inne geny ze zmianami pojedynczych nukleotydów, które występują wyłącznie w przerzutowych tkankach SFT, w tym TP53 i APAF1¹⁴.

Zmiana w genie APAF1 prowadzi do zyskania kodonu stop. Gen ten ulega inaktywacji poprzez metylację DNA w regionie promotora. Zmniejszona ekspresja APAF1 uważana jest za czynnik prowadzący do hamowania apoptozy, co obserwowano w przerzutowym SFT¹⁴.

Nadekspresja innych genów

W patogenezie SFT wykazano również nadekspresję innych genów, w tym⁵:

ALDH1 – kodującego markery komórek macierzystych⁷
EGFR – receptora naskórkowego czynnika wzrostu
JAK2 – kinazy tyrozynowej Janus

Nadekspresja tych genów może przyczyniać się do progresji nowotworu i wpływać na jego zachowanie biologiczne¹⁵.

Konsekwencje patogenetyczne fuzji NAB2-STAT6

Onkogeneza i wzrost guza

Fuzja NAB2-STAT6 prowadzi do nadekspresji białka EGR1, które jest głównym celem genu NAB2³. Skutkuje to zwiększoną ekspresją genów docelowych EGR1, w tym IGF2 i FGFR1, co promuje proliferację komórkową i onkogenezę⁸.

W przypadku SFT, komórki nabywają zmiany w DNA, które zaburzają normalny proces wzrostu i podziału komórkowego. Zamiast umierać w określonym czasie, komórki te mnożą się szybko i nadmiernie, co prowadzi do powstania masy nowotworowej¹⁶. Guz może uciskać naczynia krwionośne i zdrowe tkanki, a w rzadkich przypadkach komórki nowotworowe mogą oderwać się i rozprzestrzenić do innych części ciała (przerzuty)¹⁶.

Wzory histologiczne i ich związek z patogenezą

SFT charakteryzuje się różnorodnymi cechami histologicznymi, które mogą odzwierciedlać podstawowe mechanizmy patogenetyczne¹. Typowe cechy obejmują przypadkowo ułożone komórki wrzecionowate do owalnych, wyraźne naczynia typu staghorn (jelenie rogi) oraz rearanżację genu NAB2-STAT6⁵.

Histologicznie SFT wykazuje obszary o zmiennej komórkowości, w tym zarówno obszary włókniste, jak i komórkowe, bezwzorcowy układ z kolagenizacją śródmiąższową i naczyniami typu hemangiopericytoma¹⁷. Te cechy mikroskopowe są bezpośrednim odzwierciedleniem zmian molekularnych leżących u podstaw patogenezy nowotworu.

Różnice w aktywności biologicznej SFT

SFT wykazuje szerokie spektrum zachowań klinicznych, od łagodnych do wysoce agresywnych, przy czym zróżnicowany SFT (DD-SFT) jest najszybciej rosnącym podtypem¹⁸⁶. Obecna klasyfikacja unika używania określeń „typowy” i „złośliwy”, proponując zamiast tego klasyfikację ryzyka obejmującą SFT o niskiej agresywności, wysokiej agresywności i zróżnicowany SFT, co wskazuje, że zachowanie guza znajduje się na kontinuum⁶.

Cechy histopatologiczne sugerujące złośliwość obejmują hiperkomórkowość, aktywność mitotyczną (≥4 mitozy/10 pól widzenia), atypię cytologiczną, obecność martwicy guza i/lub naciekające marginesy¹⁹. Cechy te są związane z bardziej agresywnym zachowaniem klinicznym i mogą odzwierciedlać bardziej zaawansowane zmiany molekularne w patogenezie nowotworu.

Diagnostyka molekularna SFT

Wykrywanie fuzji NAB2-STAT6

Fuzja genów NAB2-STAT6 jest najlepiej wykrywana za pomocą multipleksowych testów sekwencjonowania równoległego⁵. Wykrycie tej fuzji za pomocą konwencjonalnych metod cytogenetycznych jest trudne ze względu na bliskie sąsiedztwo genów NAB2 i STAT6 na chromosomie 12q⁵. Różnorodność wariantów fuzji utrudnia również metody wykrywania oparte na PCR⁵.

W diagnostyce klinicznej SFT kluczowe znaczenie mają badania immunohistochemiczne. Immunohistochemia z użyciem przeciwciała STAT6 jest uważana za najbardziej odpowiedni marker do diagnostyki SFT ze względu na wysoką czułość i swoistość²⁰. Nuklearna ekspresja białka STAT6 jest najczulszym i najbardziej swoistym markerem w diagnostyce różnicowej SFT¹⁵.

Markery immunohistochemiczne w diagnostyce SFT

Oprócz STAT6, w diagnostyce SFT stosuje się również inne markery immunohistochemiczne²¹:

CD34 – pozytywny w 90-95% przypadków SFT
CD99 – pozytywny w około 70% przypadków
BCL2 – często pozytywny
EMA (epithelial membrane antigen) – może być pozytywny
Aktyna – może być pozytywna

Utrata ekspresji CD34 może być obserwowana w agresywnych SFT, co może odzwierciedlać progresję molekularną nowotworu²².

Implikacje terapeutyczne patogenezy SFT

Potencjalne cele molekularne terapii

Zrozumienie podstaw molekularnych patogenezy SFT otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Potencjalne cele terapii ukierunkowanej molekularnie obejmują⁷:

Szlak Akt/mTOR – jego ukierunkowanie może okazać się korzystne w przypadku nieoperacyjnych guzów
Szlak sygnałowy IGF – związany z nadekspresją IGF2 w SFT
Angiogeneza – leki antyangiogenne wykazały aktywność w badaniach klinicznych¹⁸

Najnowsze dowody z serii retrospektywnych i z dwóch prospektywnych badań klinicznych II fazy wykazały, że leki antyangiogenne są aktywne i ich sekwencyjne stosowanie od pierwszej linii powinno być rozważone, z wyjątkiem zróżnicowanego SFT, dla którego chemioterapia jest najlepszą opcją¹⁸.

Stratyfikacja ryzyka i jej związek z patogenezą

Zrozumienie molekularnych podstaw patogenezy SFT pozwala na lepszą stratyfikację ryzyka pacjentów. Najsilniejszymi predyktorami czasu do przerzutów guza i zgonu związanego z chorobą są wiek pacjenta w momencie zachorowania, wielkość guza i indeks mitotyczny²³. Również martwica guza jest predyktorem czasu do przerzutów²³.

Na podstawie tych czynników opracowano model stratyfikacji ryzyka, który dzieli populację pacjentów na trzy grupy – niskiego ryzyka, w której żaden przypadek nie dał przerzutów, wysokiego ryzyka, w której prawie wszystkie przypadki dały przerzuty, oraz pośredniego ryzyka, prawdopodobnie składającej się z mieszaniny guzów niskiego i wysokiego ryzyka²³.

Warto zauważyć, że guzy pozbawione złośliwych cech histologicznych początkowo mogą nabywać je podczas nawrotu lub przerzutów²⁴. Ponadto, ekspresja immunohistochemiczna TP53 i mutacje promotora TERT zostały powiązane z nawrotem i przerzutami²⁴.

Znaczenie kompletnej resekcji chirurgicznej

Całkowita resekcja chirurgiczna pozostaje podstawową metodą leczenia SFT²⁵. Guzy SFT, które nie są całkowicie usunięte, mają wysokie ryzyko nawrotu²⁶. Dlatego zaleca się całkowitą resekcję chirurgiczną²⁶.

Radioterapia może powodować złośliwą degenerację tych guzów, dlatego powinna być stosowana z dużą ostrożnością²⁷. Niekompletna resekcja guza może prowadzić do nawrotu i/lub złośliwej degeneracji²⁷.

Rokowanie jest doskonałe w przypadku guzów, które są całkowicie usunięte. Spośród guzów, które nawracają, około 95% wykazuje łagodną histopatologię, a do 75% guzów potwierdzonych histopatologicznie jako złośliwe wykazuje nieagresywne zachowanie kliniczne²⁷.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Solitary fibrous tumor – Davanzo – Translational Gastroenterology and Hepatology
https://tgh.amegroups.org/article/view/4708/html
Solitary fibrous tumor (SFT) is a rare tumor of mesenchymal origin that account for less than 2% of all soft tissue masses. […] The varying histologic features along with non-specific means of identification have led SFT to be associated with several different names. […] Advances specifically in immunohistochemistry and molecular diagnostics have identified CD34 as the most consistent marker in SFT, however even this lacks specificity to conclusively narrow down the broad differential for exact identification. […] More recently the discovery of the NAB2-STAT6 fusion gene has led to more precise diagnosis of SFT. […] While the etiology of SFT is currently unknown, data supports these tumors arise from cells of mesenchymal origin. […] Molecular genetic analysis has proven vital in further differentiating soft tissue masses for diagnosis. SFT has recently been associated with a NAB2-STAT6 gene fusion product that has proven to be highly specific and sensitive for SFT.
#2 Solitary Fibrous Tumors | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/143403
While the exact etiology of SFTs remains unclear, data supports these tumors arising from mesenchymal origin cells. […] Research suggests that genetic alterations, particularly the recurrent fusion of the NAB2 and STAT6 genes located at chromosomal region 12q13, play a crucial role in their pathogenesis. […] This fusion gene results in aberrant activation of STAT6 signaling pathways, contributing to tumor development and progression. […] However, the exact mechanisms underlying the initiation and growth of SFTs are not fully elucidated. […] The malignant potential of SFTs is typically associated with specific clinical and histological features. […] Importantly, no particular tumor location or imaging characteristics except tumor size, patient, environmental, or dietary factors have been implicated in the occurrence or malignant behavior of SFTs thus far.
#3 A Comprehensive Review on Solitary Fibrous Tumor: New Insights for New Horizons
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8230482/
Since the fusion transcript drivers first description in 2013, new insights have been brought on key molecular events in SFT. […] The underlying transcript between NGFI-A binding protein 2 (EGR1 binding protein 2) (NAB2) and STAT6 is formed after the replacement of at least one repressor domain of NAB2 with a transactivation domain of STAT6, which results in an overexpression of EGR1, a main target of the NAB2 gene. […] It is unclear whether STAT6 acts as a key player in the pathogenesis of SFT or rather plays a secondary role. […] In any case, it seems judicious to consider STAT6 as a potential key protein in the SFT pathogenesis as well. […] The identification of NAB2STAT6 fusion within chromosome 12, communicated in 2013 by three different research groups, was an important milestone in terms of understanding this entity.
#4
https://link.springer.com/article/10.1007/s10555-024-10204-8
Solitary fibrous tumor (SFT) is a rare fibroblastic mesenchymal neoplasm. […] Molecularly, SFT is defined by the fusion of NGFI-A-binding protein 2 (NAB2) and signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) genes as NAB2-STAT6. This fusion transforms NAB2 into a transcriptional activator, activating early growth response 1 (EGR1) and contributing to SFT pathogenesis and development. […] A distinctive feature of SFT is the fusion of NGFI-A-binding protein 2 (NAB2, also known as EGR1-binding protein 2) and signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) genes as NAB2-STAT6 fusion gene. […] The NAB2-STAT6 fusion exhibits a range of variants, with NAB2ex4-STAT6ex2 and NAB2ex6-STAT6ex16/ex17 being the two most frequent forms. […] The NAB2-STAT6 fusion gene serves as a hallmark for both CNS and non-CNS SFTs with variations potentially correlating with specific clinical features.
#5 Pathology Outlines – Solitary fibrous tumor
https://www.pathologyoutlines.com/topic/softtissuesft.html
Fibroblastic tumor characterized by haphazardly arranged spindled to ovoid cells, prominent staghorn vasculature and NAB2-STAT6 gene rearrangement. […] Paracentric inversion involving chromosome 12q, resulting in NAB2-STAT6 gene fusion. […] NAB2-STAT6 fusions converts NAB2 from transcriptional repressor to activator. […] Altered NAB2 function leads to constitutive (deregulated) expression of early growth response 1 (EGR1) target genes, including IGF2, FGFR1. […] Other mechanisms include overexpression of: ALDH1, EGFR, JAK2. […] TERT promoter mutations. […] NAB2-STAT6 gene fusion best detected by multiplexed massively parallel sequencing assays. […] Detection of gene fusion difficult by conventional cytogenetic methods due to close proximity of NAB2 and STAT6 on chromosome 12q. […] Diverse fusion variants makes PCR based detection methods difficult. […] NAB2 exon 4 STAT6 exon 2 / 4: most common genotype, associated with thoracic location and older age. […] NAB2 exon 6 STAT6 exon 16 / 18: associated with extrapleural location and aggressive phenotype.
#6 Solitary fibrous tumor | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/solitary-fibrous-tumour?lang=us
Solitary fibrous tumors are a rare neoplasm of mesenchymal origin that comprise less than 2% of all soft tissue tumors ranging from indolent tumors to more aggressive masses. […] The classification of solitary fibrous tumors avoids the use of „typical” and „malignant” with a proposed risk classification of low aggressive, high aggressive, and dedifferentiated solitary fibrous tumors, which notes that tumor behavior is along a continuum. […] Solitary fibrous tumors, regardless of location, are characterized by the genomic inversion of 12q13 locus resulting in the fusion of NAB2 and STAT6 genes.
#7 The many faces of solitary fibrous tumor; diversity of histological features, differential diagnosis and role of molecular studies and surrogate markers in avoiding misdiagnosis and predicting the behavior | Diagnostic Pathology | Full Text
https://diagnosticpathology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13000-021-01095-2
Solitary Fibrous Tumor (SFT) is a distinct soft tissue neoplasm associated with NAB2-STAT6 gene fusion. […] The molecular hallmark of these tumors is the recurrent fusion of NAB2 and STAT6 genes located at chromosomal region 12q13. […] NAB2 is a transcriptional repressor while STAT6 is a transcription factor. Both proteins play important roles in regulation of inflammation, fibroblastic activation, collagen formation and vessel formation. […] A number of studies have identified recurrent fusion of two genes in majority of SFTs by next generation sequencing (NGS) and RT-PCR techniques. This gene fusion is considered to be an initial event in the tumorigenesis of SFT. […] In a study of 52 pleural and extra-pleural tumors, 12 fusion variants were identified by multiplex RT-PCR in 48 (92%) cases. […] TERT promoter mutations were found to be associated with malignant SFTs in two studies. […] Overexpression of genes encoding stem cell markers such as ALDH1 has also been demonstrated. […] Targeting Akt/mTOR pathway and IGF signaling pathway might prove beneficial for irresectable tumors.
#8
https://link.springer.com/article/10.1007/s10555-024-10204-8
The impact of the NAB2-STAT6 fusion gene on SFT is profound. As the fusion protein of NAB2-STAT6 localizes to the nucleus and activates EGR1, the expression of downstream targets, including IGF2 and FGFR1, is significantly increased, leading to cell proliferation and oncogenesis. […] EGR1’s influence extends further when it promotes cell-cycle regulatory factors such as cyclin D1 and activates the MAPK/ERK pathway, creating a positive feedback loop significantly fueling tumor growth. […] The NAB2-STAT6 fusion gene is the most significant characteristic of molecular alternation in SFT. The fusion event results in converting NAB2 from a transcriptional repressor into an activator, establishing a positive feedback loop with EGR1, alternating the downstream targets, and activating various signaling to initiate oncogenic processes.
#9 Epithelioid solitary fibrous tumors from CNS and soft tissues: an unusual morphologic variant | Diagnostic Pathology | Full Text
https://diagnosticpathology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13000-024-01564-4
Solitary fibroous tumors (SFTs) are distinctive soft tissue tumors characterized by rearrangements of NAB2-STAT6 gene, which are associated with thin-walled, branching, staghorn-shaped vessels. […] The discovery of an intrachromosomal inversion at 12q13.3 in SFTs, which leads to the fusion of the NGFI-A binding protein 2 (NAB2) and STAT6 genes, was a significant breakthrough. […] The fusion of NAB2 and STAT6 genes is present in the majority of SFTs and can be identified using next-generation sequencing (NGS) and reverse-transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) techniques. […] In SFTs, the fusion of NAB2 and STAT6 genes exhibits approximately 12 distinct types of gene fusions, with three variants being most prevalent, accounting for 75% of all types. […] Tumors harboring the NAB2ex4-STAT6ex2/3 fusion variant, predominantly situated within the thoracic cavity, displayed classic fibrous SFTs morphology, and were associated with an older patient demographic, larger tumor dimensions, a reduced mitotic index, and lower recurrence rates.
#10 Epithelioid solitary fibrous tumors from CNS and soft tissues: an unusual morphologic variant | Diagnostic Pathology | Full Text
https://diagnosticpathology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13000-024-01564-4
In contrast, the truncation mutation of NAB2ex6-STAT6ex16 and NAB2ex6-STAT6ex17 fusion variants were predominantly identified in younger patients, characterized by smaller tumor size, elevated mitotic activity, a cellular SFTs or typical HPC morphology, and increased recurrence rates. […] According to the literature, among nine documented cases of intracranial SFTs with papillary architecture, 57% underwent NAB2-STAT6 fusion gene analysis, and all (100%) exhibited the NAB2ex6-STAT6ex17 fusion gene, representing a truncating mutation in the STAT-6 gene. […] Although distinctions in gene fusion variants are observed between pleural and extrapleural locations, Yamada et al. and Park et al. did not identify a direct correlation between these fusion variants and malignancy. […] Promoter mutations in the TERT gene have been implicated in malignant SFTs in two studies. […] TP53 mutations have been detected in approximately 41% of malignant SFTs.
#11 A Comprehensive Review on Solitary Fibrous Tumor: New Insights for New Horizons
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8230482/
According to some authors, the key dysfunction in the transcript NAB2STAT6 lies in the disturbed function of NAB2, rather than STAT6 deregulation. […] This results in a dysregulation of early growth response (EGR) signaling. […] Taken as a whole, this information indicates that STAT6 overexpression could also induce the expression of VEGF in the context of SFT.
#12 Solitary fibrous tumor – Davanzo – Translational Gastroenterology and Hepatology
https://tgh.amegroups.org/article/view/4708/html
Recently, multiple groups discovered a gene fusion product between NAB2 and STAT6, which is a highly sensitive and specific marker for SFT and is considered the molecular hallmark of SFT. […] The STAT6-NAB2 fusion product results from an inversion at the 12q13 locus inducing expression of early growth response (EGR) mediated pathways. […] Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations have been seen in 28% of SFT and are associated with high risk pathologic characteristics and outcomes.
#13 Solitary Fibrous Tumours of the Pleura | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67888
Robinson and Chmieleckis’ recent discovery of a common driver mutation for pleural and extra-thoracic SFTPs in 2013 drastically changed our understanding of SFTP pathogenesis and led to new opportunities for diagnosis, characterisation and treatment. […] SFTP harbours the gene fusion NAB2-STAT-6, which results from the intra-chromosomal inversion inv(12)(q13q13), which causes the over-expression of the protein STAT-6. […] The over expression of IGF-2 found in some cases seems to be due to the loss of IGF-2 imprinting. […] Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter mutations have been seen in 28% of SFT and are associated with high-risk pathologic characteristics and outcomes.
#14 STBT5:Solitary fibrous tumour – Compendium of Cancer Genome Aberrations
https://ccga.io/index.php?title=STBT5:Solitary_fibrous_tumour&mobileaction=toggle_view_desktop
Solitary fibrous tumor (SFT) is a mesenchymal spindle cell neoplasm that can develop at any site in the body, including soft tissue, visceral organs, bone, etc. […] SFT is characterized by NAB2::STAT6 fusion resulting from a paracentric inversion at chromosome 12q13q13. […] There are multiple genes with single nucleotide variations that have been reported only in metastatic solitary fibrous tumor tissues including TP53 and APAF1. […] Alteration of APAF1 results in gain of a stop codon. The gene is inactivated by DNA methylation of the promoter region. Decreased APAF1 is considered to lead to inhibition of apoptosis. This alteration and decreased APAF1 mRNA expression was observed in metastatic SFT. […] NAB2::STAT6; Activating mutation EGR Pathway Increased activation of EGR1. […] Many different breakpoints in the exons and introns are associated with this fusion. Ex:NAB2ex4-STAT6ex2; NAB2ex6-STAT6ex16/17.
#15 Differential diagnosis of solitary fibrous tumors: A study of 454 soft tissue tumors indicating the diagnostic value of nuclear STAT6 relocation and ALDH1 expression combined with in situ proximity ligation assay
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.2975
Solitary fibrous tumors (SFTs) are rare mesenchymal neoplasms, displaying variable morphological and clinicopathological features. […] Recently, a recurrent cytogenetic alteration has been identified in the vast majority of SFTs, leading to the specific gene fusion of NAB2 and STAT6. […] The NAB2-STAT6 gene fusion product leads to the enhanced expression of EGR1 (early growth response 1) targeted genes such as IGF2. […] The presence of NAB2-STAT6 fusion proteins was indicated in 71/78 (91%) SFT cases by PLA. […] Nuclear STAT6 and cytoplasmic ALDH1 expression are the most sensitive and specific markers in the differential diagnosis of SFTs. […] Overall, the Duolink proximity ligation assay is a useful molecular technique for the detection of NAB2-STAT6 fusion proteins, with the vast majority of SFT cases (71/78 cases; 91%) shown to be positive for the proximate co-localization of STAT6 and NAB2 antigens. […] In summary, nuclear expression of STAT6 is the most specific diagnostic immunohistochemical marker of SFT.
#16 Solitary fibrous tumor – Overview – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/solitary-fibrous-tumors/cdc-20395823
Solitary fibrous tumors are growths of cells that can form in almost any part of the body. […] The cause of solitary fibrous tumors isn’t known. A solitary fibrous tumor starts when cells develop changes in their DNA. A cell’s DNA holds the instructions that tell the cell what to do. In healthy cells, the DNA gives instructions to grow and multiply at a set rate. The instructions tell the cells to die at a set time. In tumor cells, the DNA changes give different instructions. The changes tell the tumor cells to grow and multiply quickly. This causes too many cells. […] The cells might form a mass called a tumor. The solitary fibrous tumor can grow to press on blood vessels and healthy body tissue. Rarely, the cells can break away and spread to other parts of the body, which is called metastasis.
#17
https://journals.lww.com/ijpm/fulltext/2021/64040/a_case_of_solitary_fibrous_tumor_of_urinary.48.aspx
Mesenchymal tumors of the bladder are rare, and among these, Solitary fibrous tumors are distinctly unusual. […] The overlapping morphology with hemangiopericytoma and the common CD34 positivity on immunohistochemistry led to the realization that these were two ends of the spectrum of a common entity. […] Histological features that typify SFTs are variable cellularity including both fibrous and cellular areas, a patternless pattern with interstitial collagenization and hemangiopericytoma type staghorn vasculature. […] Molecular genetics studies have identified NAB2-STAT6 gene fusion in a majority of SFTs. […] STAT 6 by immunohistochemistry, a surrogate marker for this fusion, is a highly sensitive and specific marker. […] Our case had typical features of SFT, lacking atypia or pleomorphism and with diffuse and strong expression of CD34 and STAT 6 on immunohistochemistry.
#18 A Comprehensive Review on Solitary Fibrous Tumor: New Insights for New Horizons
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8230482/
Solitary fibrous tumor (SFT) is a malignant condition that exhibits different clinical behaviors ranging from low to high aggressive SFT, with dedifferentiated SFT (DD-SFT) being the fastest-growing subtype. […] This comprehensive review also analyzes the underlying molecular components that play a key role in SFT origin and aggressiveness. The discovery in 2013 of anomalous fusion genes between NAB2 and STAT6 was determinant to increase the knowledge on the molecular drivers in SFT that could be potential targets for future therapies. […] Recent evidence taken from retrospective series and from two prospective phase II clinical trials showed that antiangiogenics are active and their sequential use from first line should be considered, except for dedifferentiated SFT for which chemotherapy is the best option.
#19 Clinical Characteristics and Outcomes for Solitary Fibrous Tumor (SFT): A Single Center Experience | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0140362
Solitary fibrous tumor (SFT) is a mesenchymal neoplasm of fibrous origin. The 2013 WHO classification of soft tissue tumors defines malignant forms as hypercellular, mitotically active (4 mitosis/10 high-power fields), with cytological atypia, tumor necrosis, and/or infiltrative margins. […] SFT is a mesenchymal tumor of fibroblastic type that is poorly understood. Originally regarded as separate entities, SFT and hemangiopericytoma are now considered one neoplasm. In the 2013 WHO classification of soft tissue tumors, the terminology is unified under SFT only. […] Approximately 12-22% are found to be malignant; however, the histological definitions that suggest a tendency toward malignancy are not well defined. […] The 2013 WHO classification of soft tissue tumors further defines malignant forms as hypercellular, mitotically active (4 mitosis/10 high-power fields), with cytological atypia, tumor necrosis, and/or infiltrative margins.
#20 Retroperitoneal Malignant Solitary Fibrous Tumor: A Case Report and Review of the Literature
https://www.clinmedjournals.org/articles/ijpcr/international-journal-of-pathology-and-clinical-research-ijpcr-5-097.php?jid=ijpcr
Solitary fibrous tumor is a rare soft-tissue neoplasm that is capable of metastasis of fibroblastic/myofibroblastic cell origin. […] The tumor was evaluated in the malignant category due to widespread necrosis, increased cellularity and high mitotic index. […] The STAT6 antibody is used as the most suitable immunohistochemical marker for the diagnosis of SFT with its high sensitivity and specificity. […] It has been suggested that the increase in activation of STAT6 gene (a transcriptional factor resulting from the fusion of NAB2 and STAT6 genes mapped in chromosome 12) seen in 90-100% of SFTs, plays a primary role in the pathogenesis of SFT. […] Malignant histological features may not always be associated with aggressive clinical behavior. […] With the recognition of malignant and dedifferentiated SFT cases, the differential diagnosis spectrum has widened and the classical immunophenotype has begun to move away from being sufficient for definitive diagnosis.
#21
https://tumorsurgery.org/tumor-education/soft-tissue-tumors/soft-tissue-tumor-types/solitary-fibrous-tumor.aspx
Grossly the masses are usually well circumscribed, white firm and partially encapsulated; Necrosis and infiltrative margins may be present and are associated with aggressive behavior or malignancy. […] Microscopically these tumors show areas of hypercellularity mixed with hypocellular areas separated by collagen and haemangiopericytoma-like vessels. […] Spindle cells with minimal cytoplasm and elongated nuclei; Myxoid changes and multinucleated giant cells may be present. […] Immunohistochemical stains may show CD 34 (90-95%), CD99 (70%), BCL2, EMA and actin are positive. […] Complete excision is the treatment.
#22
http://waocp.com/journal/index.php/apjcc/article/view/1301
Solitary fibrous tumor (SFT) is an uncommon mesenchymal tumor, generally exhibiting indolent clinical behavior compared to its malignant counterpart. […] Malignant SFTs are furthermore extremely unusual in the mediastinal region, with a relatively aggressive course and inferior disease-specific survival. […] The peculiar characteristics of increased cellularity, cellular pleomorphism, mitoses 4 per 10 high-power fields, and necrosis are strikingly seen in malignant SFT. […] The underlying pathogenesis is related to the overproduction of insulin-like growth factor-II. […] Pathologically, SFT is comprised of randomly arranged spindle shaped cells within a collagenous stroma with interspersed staghorn shape blood vessels. […] The expression of CD34 is strong in more than 80% of SFT tumors, but its expression can be absent in aggressive SFTs. […] Discovery of nuclear expression of STAT6 protein in SFT is the most sensitive and specific marker for diagnosis of conventional and malignant SFT. […] STAT6 has a sensitivity of 98-100% for SFT with strong nuclear STAT6 taken to be a surrogate marker for NAB2-STAT6 fusion gene.
#23 Solitary fibrous tumor: a clinicopathological study of 110 cases and proposed risk assessment model | Modern Pathology
https://www.nature.com/articles/modpathol201283
The strongest predictors of time to tumor metastasis and disease-specific death were patient age at presentation, tumor size, and mitotic index. […] Necrosis was also predictive of time to metastasis but not time to disease-specific death. […] Using statistically significant and clinically important risk factors, we developed a risk stratification model for metastases, which divided our patient population roughly into thirdsâa low-risk group in which no cases metastasized, a high-risk group in which nearly all cases metastasized, and an intermediate risk group likely comprised of a mixture of low- and high-risk tumors. […] Other biomarkers have been previously explored for prognosis. However, little is still known about the genetic and molecular events responsible for the pathogenesis of solitary fibrous tumor and how these may relate to clinically determined risk factors.
#24 Solitary Fibrous Tumors | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/143403
Tumors lacking malignant histological features initially may acquire them at recurrence or metastasis. […] Additionally, patient age, tumor size, mitotic rate, and necrosis predict the time to metastasis and tumor-related death. […] SFTs commonly metastasize through hematogenous dissemination, most frequently to the lungs, followed by the intrabdominal organs. […] The 2020 World Health Organization (WHO) classification of soft-tissue tumors categorizes SFT as an intermediate tumor, acknowledging its potential for metastasis, albeit rarely. […] Despite tumor size often being considered a negative prognostic factor, SFTs can grow large without exhibiting aggressive behavior. […] Furthermore, TP53 immunohistochemical expression and TERT promoter mutations have been linked to recurrence and metastasis, while dedifferentiation and specific anatomical locations are associated with poor prognosis. […] Therefore, while most SFTs are benign, a subset demonstrates malignant potential, necessitating careful histological evaluation and risk stratification to inform clinical decision-making.
#25 A solitary fibrous tumor mimicking a peripheral nerve sheath tumor: Case report and review of the literature
https://www.oatext.com/a-solitary-fibrous-tumor-mimicking-a-peripheral-nerve-sheath-tumor-case-report-and-review-of-the-literature.php
Surgical resection is the mainstay of treatment for SFTs, including extrathoracic SFTs. […] Overall, 5-year survival is 84% and local recurrence and rate of metastasis are 29% and 34% respectively. […] While there is evidence for increased rates of recurrence of extrathoracic SFTs after surgical resection, it remains the preferred treatment. […] There is generally little role for radiation therapy in the treatment of SFTs, however there are case reports of radiation treatment for recurrent or incompletely resected SFTs. […] Similarly, chemotherapy has a limited role in treatment of SFTs. […] However, newer biological agents such as temozolomide, bevacizumab, and sunitinib have showed some promise in the treatment of recurrent or malignant SFTs. […] We highlight the importance of tissue diagnosis and complete resection for treatment.
#26 Solitary Fibrous Tumor – EyeWiki
https://eyewiki.org/Solitary_Fibrous_Tumor
In addition to their typical light microscopic appearance, solitary fibrous tumors display a typical pattern of immunohistochemical staining. […] This immunohistochemical staining pattern helps to differentiate solitary fibrous tumors from neural tumors, smooth muscle tumors, nodular fasciitis, and fibrous histiocytomas. […] Distinguishing solitary fibrous tumor from hemangiopericytomas can be difficult since they can have the same light microscopic appearance and both stain immunohistochemically for vimentin, BCL2, and CD34. […] It is the diffuse and strong staining with CD34 that differentiates it from a hemangiopericytoma, which has weak and patchy CD34 staining. […] Solitary fibrous tumors that are not completely excised have a high risk for recurrence. […] Therefore, complete surgical excision is recommended.
#27 Solitary Fibrous Tumor – EyeWiki
https://eyewiki.org/Solitary_Fibrous_Tumor
There is no known medical treatment for localized solitary fibrous tumors of the orbit. […] Radiotherapy may cause malignant degeneration of these tumors, so it should be used with extreme caution. […] Incomplete tumor excision may lead to recurrence and/or malignant degeneration. […] Prognosis is excellent for tumors that are completely excised. […] Of the tumors that recur, about 95% demonstrate benign histopathology, and up to 75% of histopathologic confirmed malignant tumors display non-aggressive clinical behavior.