Nowotwór jamy ustnej – Patofizjologia i mechanizm

Nowotwór jamy ustnej
Patofizjologia i mechanizm

Rak jamy ustnej, stanowiący około 90% złośliwych nowotworów jamy ustnej, rozwija się w wyniku wieloetapowych zmian genetycznych i epigenetycznych, które prowadzą do dysregulacji onkogenów i genów supresorowych nowotworów. Kluczowe mutacje dotyczą genów p53 i pRb, które regulują cykl komórkowy i apoptozę. Utrata heterozygotyczności (LOH) w regionach chromosomów 3p, 9p21-22 (w 72% przypadków) oraz innych obszarach zawierających geny supresorowe jest powszechna. Szlaki sygnałowe PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MAPK, Wnt/β-katenina oraz Notch1 są aberracyjnie aktywowane, co sprzyja proliferacji, hamowaniu apoptozy i przerzutom. MikroRNA, takie jak miR-21, regulują ekspresję genów supresorowych (np. PTEN), a metylacja genów p16, MGMT i DAP-K przyczynia się do wyciszenia mechanizmów naprawy DNA. Czynniki ryzyka obejmują palenie tytoniu (zawierające silne kancerogeny, np. NNN i NNK), alkohol oraz infekcję HPV (typy 16 i 18), które poprzez białka E6 i E7 dezaktywują p53 i pRb, prowadząc do niestabilności genomu i dysregulacji cyklu komórkowego.

Patogeneza nowotworów jamy ustnej: mechanizmy molekularne

Nowotwór jamy ustnej (rak jamy ustnej) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie, stanowiąc około 90% wszystkich złośliwych zmian jamy ustnej. Patogeneza raka jamy ustnej jest złożonym, wieloetapowym procesem obejmującym akumulację licznych genetycznych i epigenetycznych zmian w kluczowych genach regulatorowych, co prowadzi do zakłócenia normalnych funkcji onkogenów i genów supresorowych nowotworów.¹²

Mechanizmy genetyczne i molekularne

Podstawą rozwoju raka jamy ustnej jest wieloetapowy proces, w którym dochodzi do szeregu zmian genetycznych prowadzących do zaburzenia normalnych szlaków regulacyjnych kontrolujących podstawowe funkcje komórkowe, takie jak podział komórkowy, różnicowanie i śmierć komórki. W procesie nowotworzenia dochodzi do aktywacji onkogenów i inaktywacji genów supresorowych, co skutkuje zwiększoną produkcją czynników wzrostu, receptorów powierzchniowych komórek, wzmocnieniem wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnałów i/lub zwiększoną produkcją czynników transkrypcyjnych.¹²

Zmiany genetyczne występujące podczas kancerogenezy mogą mieć postać mutacji punktowych, amplifikacji, rearanżacji i delecji. Uważa się, że do rozwoju raka jamy ustnej prowadzi około 6-10 zdarzeń genetycznych.¹² Badania wykazały, że różne zmiany genetyczne w istotny sposób wpływają na rozwój nowotworów jamy ustnej, obejmując obszary chromosomów 3, 9, 11, 13 i 17.³

Utrata heterozygotyczności (LOH)

Utrata heterozygotyczności (Loss of Heterozygosity, LOH) jest częstym zjawiskiem w nowotworach jamy ustnej. W badaniach odnotowano utratę heterozygotyczności w regionach 9p21-22 w 72% guzów. Utrata alleli w regionach 3p i 9p oraz innych obszarach zawierających geny supresorowe nowotworów została również stwierdzona w zmianach prekursorowych raka jamy ustnej, wykazujących różny stopień dysplazji w porównaniu z normalnym nabłonkiem.¹²

Geny supresorowe nowotworów

Kluczowym momentem w transformacji komórki przednowotworowej w komórkę nowotworową jest inaktywacja komórkowych regulatorów negatywnych – genów supresorowych nowotworów. Jest to uważane za główne zdarzenie prowadzące do rozwoju złośliwości.¹

Białko p53 – jednym z najlepiej poznanych genów supresorowych nowotworów jest gen p53. Białko p53 blokuje podział komórkowy na granicy G1/S, stymuluje naprawę DNA po jego uszkodzeniu oraz indukuje apoptozę. Mutacja p53 występuje albo jako mutacja punktowa, która prowadzi do strukturalnie zmienionego białka sekwestrującego białko typu dzikiego, tym samym inaktywując jego aktywność supresorową, albo poprzez delecję, która prowadzi do zmniejszenia lub utraty ekspresji p53 i funkcji białka.¹²

Wykazano, że p53 jest funkcjonalnie inaktywowany w guzach jamy ustnej, a przywrócenie p53 w liniach raka jamy ustnej i guzach indukowanych w modelach zwierzęcych odwraca fenotyp złośliwy. Mutacja p53 pozwala guzom przejść przez granicę G1-S i propagować zmiany genetyczne, które mogą prowadzić do aktywacji innych onkogenów lub inaktywacji genów supresorowych nowotworów.¹²

Białko retinoblastoma (pRb) – gen supresorowy retinoblastoma reguluje cykl komórkowy poprzez zapobieganie przejściu komórek przez punkt kontrolny G1 przez hipofosforylowane białko pRb, sekwestrując czynniki transkrypcyjne, takie jak E2F, które aktywują geny fazy S. W nowotworach głowy i szyi zaobserwowano zarówno regulację w górę, jak i w dół funkcji RB, co nadaje większy stopień złośliwości i agresywności, w zależności od kontekstu komórkowego.¹²

Obniżenie regulacji funkcji RB powoduje, że cykl komórkowy pozostaje niekontrolowany i prowadzi do ciągłego podziału komórek i proliferacji komórek; regulacja w górę RB prowadzi do zmniejszenia sygnałów proapoptotycznych, które są wyzwalane podczas cyklu komórkowego. W obu przypadkach zmiany w szlaku RB zmieniają przejście cyklu komórkowego i pozwalają na większe przeżycie komórek nowotworowych.²

Onkogeny

Nieprawidłowa ekspresja kilku onkogenów odgrywa kluczową rolę w rozwoju raka jamy ustnej, w tym receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR/c-erb 1), członków rodziny genów ras, c-myc, int-2, hst-1, PRAD-1 i bcl-1.²³

Potencjał onkogenów do udziału w nowotworzeniu wynika z faktu, że ich produkty białkowe są przekaźnikami w złożonym układzie biochemicznym, który reguluje fenotyp komórek kręgowców: hormony polipeptydowe działające na powierzchni komórki, receptory tych hormonów, białka przekazujące sygnały z receptorów do głębszej maszynerii komórkowej oraz funkcje jądrowe, które organizują odpowiedź genetyczną na sygnały dopływające.¹

Szlaki sygnałowe w patogenezie raka jamy ustnej

W patogenezie nowotworów jamy ustnej istotną rolę odgrywają różne szlaki sygnałowe, które są nieprawidłowo aktywowane lub regulowane w dół w komórkach nowotworowych.¹²

Szlak PI3K/AKT/mTOR

Szlak PI3K/AKT/mTOR jest jednym z kluczowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w patogenezę raka jamy ustnej. Nadmierna aktywacja tego szlaku prowadzi do zwiększonej proliferacji komórek, hamowania apoptozy i promowania przerzutów. MikroRNA miR-21, które jest nadekspresjonowane w raku jamy ustnej, zmniejsza poziomy Tropomiozyny (TPM1) oraz homologa fosfatazy i tensyny (PTEN). PTEN jest ważnym genem supresorowym nowotworów, działającym jako odwrotny efekt do szlaku fosfatydyloinozytolu 3-kinazy (PI3K) poprzez defosforylację 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) do PIP2. Obniżona regulacja ekspresji PTEN przez miR-21 jest bezpośrednio odpowiedzialna za hiperstymulację szlaku PI3K/AKT i prowadzi do zwiększonej odporności komórki na śmierć i niekontrolowanej proliferacji.¹²

Szlak RAS/RAF/MAPK

Szlak RAS/RAF/MAPK jest często aktywowany w nowotworach jamy ustnej, szczególnie w krajach wschodnich (np. Indie, Azja Południowo-Wschodnia), gdzie zaangażowanie onkogenów ras jest bardziej powszechne. Aktywacja tego szlaku prowadzi do zwiększonej proliferacji komórek i przeżycia.¹²

Szlak Wnt/β-katenina

Szlak Wnt/β-katenina odgrywa ważną rolę w regulacji proliferacji komórek, różnicowania i migracji. Jego aberracyjna aktywacja przyczynia się do rozwoju i progresji raka jamy ustnej.¹

Szlak NOTCH

Aktywacja szlaku sygnałowego Notch1 jest niezbędna do utrzymania komórek macierzystych raka i wymaga przyłączenia jego ligandów Jagged 1 (JAG1), JAG 2 oraz proteolitycznego uwolnienia domeny wewnątrzkomórkowej Notch (NICD) i aktywacji genów docelowych NICD. Nadal jednak nie jest jasne, czy mutacje NOTCH w nowotworach głowy i szyi są zwykle aktywujące czy inaktywujące.¹²

Szlaki czynników wzrostu

W patogenezie raka jamy ustnej istotną rolę odgrywają także czynniki wzrostu i ich receptory. Deregulacja receptorów czynników wzrostu następuje poprzez zwiększoną produkcję i stymulację autokrynną. Aberracyjna ekspresja transformującego czynnika wzrostu alfa (TGF-α) i beta (TGF-β) występuje w kancerogenezie. TGF-α działa w powiązaniu z EGFR, a TGF-β podąża ścieżką wraz z SMAD2 i 3.¹

Stwierdzono, że TGF-β pojawia się wcześnie w kancerogenezie jamy ustnej, najpierw w nabłonku hiperplastycznym, a później w inwazyjnym raku, w naciekach komórek zapalnych, zwłaszcza eozynofilach, otaczających nabłonek naciekający. Pod względem prognostycznym, pacjenci z guzami jamy ustnej z nadekspresją TGF-α wraz z EGFR mają znacznie krótsze przeżycie niż pacjenci z nadekspresją samego EGFR.¹

Zmiany epigenetyczne w raku jamy ustnej

Modyfikacje epigenetyczne, takie jak metylacja DNA, modyfikacja kowalencyjna histonów, remodelowanie chromatyny i regulacja genów przez niekodujące RNA (ncRNA), uczestniczą w powstawaniu i rozwoju raka jamy ustnej.¹

MicroRNA w patogenezie raka jamy ustnej

MikroRNA (miRNA) są krótkimi (22-23 nukleotydy), niekodującymi RNA, które odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Dysregulacja miRNA może przyczyniać się do rozwoju różnych chorób, w tym raka. W raku jamy ustnej stwierdzono zmienioną ekspresję wielu mikroRNA. W jednym z badań wykazano, że 10 miRNA wykazuje różnicową ekspresję w raku jamy ustnej: let-7a, let-7d, let-7f i miR-16 były regulowane w dół, podczas gdy miR-29b, miR-142-3p, miR-144, miR-203 i miR-223 były regulowane w górę.¹²

Zróżnicowanie ekspresji miRNA może odgrywać rolę poprzez jednoczesną aktywację genów szlaku PI3K/Akt z jednej strony i hamowanie genów szlaku p53 z drugiej. Onko-miRNA (miRNA o działaniu onkogennym) celują w geny supresorowe, podczas gdy supresorowe miRNA (miRNA o działaniu przeciwnowotworowym) celują w onkogeny.¹²

Metylacja DNA

Metylacja ważnych genów, takich jak p16, MGMT i DAP-K, odgrywa kluczową rolę w rozwoju raka jamy ustnej poprzez wyciszanie genów naprawy DNA, co sprawia, że komórki są bardziej podatne na mutacje.¹

Czynniki ryzyka i ich rola w patogenezie

Nowotwór jamy ustnej może być indukowany przez różne czynniki ryzyka. Przewlekła ekspozycja na te bodźce sprzyja kancerogenezie i przerzutom nowotworowym poprzez wywoływanie mutacji genetycznych, zmienionych modyfikacji epigenetycznych i dysregulacji mikrośrodowiska guza.¹

Tytoń i alkohol

Tytoń jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka przedwczesnej śmierci na całym świecie i jest uznawany za główny czynnik kancerogenny raka jamy ustnej. Ogromna ilość danych naukowych, klinicznych i epidemiologicznych wskazuje, że tytoń jest związany z rozwojem raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, a jego kancerogenne ścieżki mogą być skomplikowane.¹

Tytoń jako ważny czynnik ryzyka może powodować epigenetyczne zmiany komórek nabłonka jamy ustnej, hamować wiele systemowych funkcji immunologicznych gospodarza, a jego toksyczne metabolity mogą powodować stres oksydacyjny w tkankach i indukować raka jamy ustnej. Epigenetyczna zmiana tych genów jest częstym zjawiskiem w złośliwych nowotworach jamy ustnej i jest początkową zmianą odkrytą w błonie śluzowej jamy ustnej u tych pacjentów.¹²

Dym z pojedynczego papierosa składa się z ponad 4000 różnych składników, w tym niektórych farmakologicznie czynnych, toksycznych, mutagennych lub rakotwórczych. Dwa z sześciu nitrozoamin specyficznych dla tytoniu (TSNA) zidentyfikowanych w tytoniu bezdymnym, N’-nitrozonornikotyna (NNN) i 4-(metylonitrozoamino)-1 3-pirydylo-1-butanon (NNK), są silnymi kancerogenami u myszy, szczurów i chomików, zdolnymi do indukcji zarówno łagodnych, jak i złośliwych guzów jamy ustnej i jamy nosowej, a także płuc, przełyku i trzustki.¹

Alkohol jest związany z rakiem jamy ustnej, z niezależnym działaniem i synergistycznie z tytoniu. Dokładny mechanizm, w jaki alkohol przyczynia się do raka jamy ustnej, nie jest dobrze zrozumiany, ale prawdopodobnie działa bezpośrednio na komórki nabłonkowe błony śluzowej jamy ustnej poprzez zwiększenie przepuszczalności i poprzez swoje efekty odwadniające.¹²

Połączenie „ciężkiego” palenia i „ciężkiego” picia skutkuje ilorazem szans (OR) dla raka jamy ustnej do 38 dla mężczyzn i 100 dla kobiet. Jest oczywiste, że używane w połączeniu, alkohol i tytoń wywierają synergistyczny efekt, który znacznie zwiększa ryzyko raka jamy ustnej.¹

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) zwiększa ryzyko nowotworów głowy i szyi. Około 72% raka jamy ustnej i gardła jest związanych z infekcją HPV wysokiego ryzyka. Wirusy HPV, szczególnie typy 16 i 18, są związane z większością raków płaskonabłonkowych części ustnej gardła (migdałek) i podstawy języka.¹²

Molekularny mechanizm kancerogenezy HPV polega na tym, że białka wirusowe E6 i E7 dezaktywują p53 i białko retinoblastoma (Rb), co prowadzi do dysregulacji cyklu komórkowego. Białko E6 wiąże się z białkiem p53 za pośrednictwem komórkowej ligazy ubikwityny, rekrutując kompleks enzymów ubikwityny, ubikwitynując lizyny na p53 i powodując jego proteolizę. Staje się to główną przyczyną niestabilności chromosomowej poprzez pomijanie normalnych sygnałów zatrzymania wzrostu w punktach kontrolnych G1/S i G2/M, dodatkowo zwiększając integrację obcego DNA do genomu komórki gospodarza. Białko E7 wiąże się z produktem genu retinoblastoma (pRb), aby ułatwić przejście do fazy S cyklu komórkowego, zapobiegając wiązaniu pRb z czynnikami transkrypcji E2F, promując w ten sposób progresję cyklu komórkowego.¹²³

Nowotwory HPV-dodatnie i HPV-ujemne można odróżnić na poziomie molekularnym. W HPV+OPC (nowotwór części ustnej gardła HPV-dodatni) p53 ulega przyspieszonej degradacji przez E6, drastycznie zmniejszając jego poziomy, podczas gdy w HPV-OPC (nowotwór części ustnej gardła HPV-ujemny) ulega mutacji genetycznej, co może prowadzić do syntezy nieprawidłowego białka p53, które może nie tylko być nieaktywne jako supresor nowotworów, ale może również wiązać się i inaktywować niezmodyfikowane dzikie typy p53, ze wzrostem aktywności onkogennej.¹

Białko pRb jest inaktywowane przez E7 w HPV+OPC, ale w HPV-OPC to supresor nowotworów p16, część sieci supresorowej pRb, jest inaktywowany. Ekspresja p16 jest zależna od cyklu komórkowego i jest wyrażana ogniskowo tylko w około 5-10% normalnego nabłonka płaskiego. Podobnie jak większość nowotworów HPV+, HPV+OPC wykazuje ekspresję p16, ale p16 nie funkcjonuje jako supresor nowotworów, ponieważ mechanizm, za pomocą którego jest to osiągane, pRb, został inaktywowany przez E7.¹

Stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny, wynikający z nierównowagi między reaktywnymi formami tlenu (ROS) a przeciwutleniaczami, przyczynia się znacząco do inicjacji, promocji i progresji raka jamy ustnej, takiego jak rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (OSCC). ROS, generowane zarówno wewnętrznie, jak i zewnętrznie, indukują uszkodzenia komórkowe, w tym mutacje DNA i peroksydację lipidów, sprzyjając aktywacji onkogenów i kancerogenezę.¹

W fazie inicjacji komórki normalne ulegają mutacjom DNA, prowadząc do pojawienia się komórek inicjowanych z trwałymi zmianami genetycznymi. Modyfikacje DNA indukowane przez ROS są obserwowane w tkankach nowotworowych, podkreślając udział stresu oksydacyjnego w inicjacji kancerogenezy.¹

W fazie promocji, zainicjowane komórki ulegają szybkiemu namnażaniu, napędzanemu zwiększoną proliferacją komórek lub zahamowaniem apoptozy. Stres oksydacyjny przyczynia się znacząco do tej fazy poprzez tymczasowy wpływ na geny związane z podziałem komórkowym i zaprogramowaną śmiercią komórki. Podwyższona produkcja ROS przyczynia się do różnorodnych procesów, takich jak mutacje, hamowanie antyproteaz, regulacja w górę metaloproteinaz macierzy (MMP) i uszkodzenie sąsiednich tkanek.¹

Mikrośrodowisko guza i jego rola w patogenezie

Mikrośrodowisko guza odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka jamy ustnej, promując wzrost guza, inwazję i przerzuty.¹

Makrofagi związane z guzem (TAMs)

Komórki zapalne i ich sygnały są niezbędnymi uczestnikami procesu nowotworowego, sprzyjając proliferacji, przeżyciu i migracji komórek nowotworowych. Makrofagi są najbardziej licznymi i ważnymi komórkami podścieliska w mikrośrodowisku guza, które kierują odpowiedzią zapalną. Kontrolują one proliferację komórkową i przeżycie poprzez stymulację komórek odpornościowych i promowanie zintegrowanych procesów zapalenia i naprawy tkanek.¹²

Wykazano, że białko CD163 jest eksprymowane w raku jamy ustnej, a liczba makrofagów związanych z guzem (TAMs) jest znacząco skorelowana z przerzutami do węzłów chłonnych i ze stopniem zróżnicowania guza. Wyższą gęstość TAMs wykryto w guzach przerzutowych oraz w słabo zróżnicowanych rakach jamy ustnej niż w przypadkach dobrze i umiarkowanie zróżnicowanych. CD163 pozytywne TAMs mogą być czynnikiem prognostycznym w przypadkach raka jamy ustnej, ponieważ gęstość TAM była znacząco skorelowana ze statusem węzłów chłonnych i stopniem zróżnicowania raka jamy ustnej.¹²

Mikrobiom jamy ustnej

Badania ilościowe badające związek między mikrobiomem jamy ustnej a rakiem jamy ustnej wykazały znaczne zmniejszenie różnorodności mikrobiologicznej wśród przypadków raka jamy ustnej, podkreślając dysbiozę mikrobiologiczną. Sekwencjonowanie następnej generacji ujawniło różnice w liczebności, przy czym Fusobacterium nucleatum pojawiła się jako potencjalny biomarker mikrobiologiczny znacząco związany z rakiem jamy ustnej. Analiza funkcjonalna wskazała na wzbogacenie szlaków związanych z zapaleniem i proliferacją komórek w przypadkach nowotworowych, wskazując na rolę mikrobiomu jamy ustnej w lokalnym mikrośrodowisku.¹

Nerwy w patogenezie raka jamy ustnej

Przestrzeń okołonerwowa zapewnia odpowiednie mikrośrodowisko guza dla wzrostu komórek z nowotworów neurotropowych, prawdopodobnie z powodu wydzielania czynników komórkowych i obecności odpowiednich receptorów, które przyciągają komórki nowotworowe i stymulują ich wzrost i proliferację wzdłuż nerwów. Naciekanie okołonerwowe (PNI) jest odrębną formą rozprzestrzeniania się przerzutów, niezależną od inwazji limfatycznej lub naczyniowej. Ta droga przerzutów może utrudniać zdolność do ustanowienia lokalnej kontroli choroby, ponieważ komórki nowotworowe mogą wędrować wzdłuż dróg nerwowych i migrować z pierwotnego guza do odległych miejsc, które mogą zostać pominięte podczas zabiegów chirurgicznych.¹

Komórki macierzyste nowotworowe w patogenezie raka jamy ustnej

Obecne badania odkryły i zweryfikowały pato-fizjologiczny wkład komórek macierzystych nowotworowych (CSCs), które są również definiowane jako komórki inicjujące guzy w długotrwałym podtrzymywaniu nowotworów. Powszechnie akceptowane jest, że CSCs są małymi subpopulacjami komórek nowotworowych, które wykazują kilka podobieństw molekularnych do zarodkowych i normalnych dorosłych komórek macierzystych. Niektórzy badacze oddzielili CSCs od różnych głównych guzów i stworzyli linie komórek nowotworowych, takie jak OSCC. Te CSCs przyczyniają się w sposób kluczowy do przerzutów, tumorigenności i nawrotów. Z tego powodu są uważane za początek nowotworu.¹

CSCs mają wspólne cechy z normalnymi komórkami macierzystymi i kilka określonych cech podtrzymujących wzrost guza i inwazję. Jedną z podstawowych cech CSCs jest ich zdolność do samoodnawiania, co ewidentnie jest jednym z motywów do rozpoczęcia i utrzymania tumorigenności. Samoodnawianie CSCs może być podtrzymywane przez wiele endogennych szlaków sygnałowych, w tym Wnt, Bmp, Pten, Notch, Bmi1, TGF-β i Hedgehog, które są często aktywowane w nowotworach ludzkich.¹

Unikalną cechą CSCs jest ich potencjał przerzutowy. Stwierdzono, że przejście epitelialno-mezenchymalne (EMT) nadaje potencjał migracyjny komórkom nowotworowym, a ta procedura zasadniczo wiąże się z przerzutami nowotworowymi. EMT jest procesem, poprzez który komórki nabłonkowe tracą swoje właściwości, aby uzyskać fenotyp mezenchymalny, i w związku z tym prowadzą do migracji i inwazji komórek.¹

Podsumowanie

Patogeneza raka jamy ustnej jest złożonym, wieloetapowym procesem, który wymaga głębokiego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw rozwoju i progresji złośliwości. Stale poprawiające się zrozumienie różnorodnych molekularnych cech nowotworów, genetycznych i epigenetycznych zmian komórek nowotworowych oraz złożonych szlaków sygnałowych, które są aktywowane i często krzyżują się, otwiera obiecujące horyzonty dla odkrywania i stosowania diagnostycznych markerów molekularnych i stanowi podstawę do ery zindywidualizowanego zarządzania molekularnymi defektami leżącymi u podstaw i rządzącymi przedrakowymi zmianami i nowotworami jamy ustnej.¹

Zrozumienie mechanizmów molekularnych raka jamy ustnej ma kluczowe znaczenie dla zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności oraz poprawy długoterminowego wskaźnika przeżycia. Może to również umożliwić bardziej dokładną diagnozę i ocenę rokowania, a także może wskazać drogę do bardziej nowatorskich podejść do leczenia i zapobiegania.¹²

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Molecular pathogenesis of oral squamous carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1186964/
Oral squamous carcinogenesis is a multistep process in which multiple genetic events occur that alter the normal functions of oncogenes and tumour suppressor genes. This can result in increased production of growth factors or numbers of cell surface receptors, enhanced intracellular messenger signalling, and/or increased production of transcription factors. In combination with the loss of tumour suppressor activity, this leads to a cell phenotype capable of increased cell proliferation, with loss of cell cohesion, and the ability to infiltrate local tissue and spread to distant sites. […] Oral carcinogenesis is a multistep process in which genetic events lead to the disruption of the normal regulatory pathways that control basic cellular functions including cell division, differentiation, and cell death. Several studies have shown that there is a genetic component in the development of carcinoma.
#1 Molecular pathogenesis of oral squamous carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1186964/
Whether patients develop single site oral cancer or multiple site oral cancer, much evidence has accumulated to suggest that multiple genetic events lead to oral cancer, with around six to 10 genetic events believed to result in oral carcinogenesis. However, the importance of both the known gene alterations and as yet unidentified oncogenes and tumour suppressor genes is still not fully understood. […] Several studies have identified specific genetic alterations in oral carcinomas and in premalignant lesions of the oral cavity. […] Loss of heterozygosity (LOH) was reported at 9p21p22 in 72% of tumours. […] Allelic loss of 3p and 9p and other regions containing tumour suppressor genes has also been reported in precursor lesions of oral cancer showing varying degrees of dysplasia compared with normal epithelium.
#1 Molecular pathogenesis of oral squamous carcinoma
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1186964/
The crucial event in the transformation of a premalignant cell to a malignant cell is inactivation of cellular negative regulatorsâtumour suppressor genesâand is regarded to be a major event leading to the development of malignancy. […] There has been much research on the tumour suppressor gene p53. The p53 protein blocks cell division at the G1 to S boundary, stimulates DNA repair after DNA damage, and also induces apoptosis. […] Mutation of p53 occurs either as a point mutation, which results in a structurally altered protein that sequesters the wild-type protein, thereby inactivating its suppressor activity, or by deletion, which leads to a reduction or loss of p53 expression and protein function. […] p53 has been shown to be functionally inactivated in oral tumours, and restoration of p53 in oral cancer lines and tumours induced in animal models has been shown to reverse the malignant phenotype. […] The retinoblastoma tumour suppressor gene regulates the cell cycle by the hypophosphorylated protein pRb preventing cells from transition across the G1 checkpoint, by sequestering transcription factors such as E2F, which activate S phase genes.
#1 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
The potential of proto-oncogenes to participate in tumorigenesis arises from the fact that their protein products are relays in the elaborate biochemical circuitry that governs the phenotype of vertebrate cells polypeptide hormones that act on the surface of the cell, receptors for these hormones, proteins convey signals from the receptors to the deeper cell machinery, and nuclear functions that orchestrate the genetic response to afferent commands. […] In oral carcinogenesis deregulation of growth factors receptors occurs through increased production and autocrine stimulation. […] Aberrant expression of transforming growth factor alpha (TGF-) and beta (TGF-) occur in carcinogenesis. […] TGF- work in association with EGFR and TGF- follows a pathway along with SMAD2 and 3. […] TGF- is reported to occur early in oral carcinogenesis, following the histological progression of hyperplastic epithelium first, and later in the invasive carcinoma within the inflammatory cell infiltrate, especially the eosinophils, surrounding the infiltrating epithelium.
#1 Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions | International Journal of Oral Science
https://www.nature.com/articles/s41368-023-00249-w
Persistent exposure to these risk factors results in genetic alterations, epigenetic modifications, and a dysregulated tumor microenvironment, all of which contribute to the occurrence and transformation of OPMDs to OSCC. The genetic alterations result in the aberrant activation of oncogenic pathways, such as EGFR, Wnt/-catenin, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, MET, and RAS/RAF/MAPK, as well as disruptions of suppressor pathways, such as TP53/RB, p16/Cyclin D1/Rb, which significantly contribute to the progression of OSCC. […] Epigenetic modifications, such as DNA methylation, histone covalent modification, chromatin remodeling, and gene regulation by non-coding RNAs (ncRNAs), participate in OSCC formation and development. […] OSCC may be induced by various risk factors. Chronic exposure to these stimuli promotes carcinogenesis and cancer metastasis by causing genetic mutations, altered epigenetic modification, and a dysregulated tumor microenvironment.
#1 The Connection between MicroRNAs and Oral Cancer Pathogenesis: Emerging Biomarkers in Oral Cancer Management
https://www.mdpi.com/2073-4425/12/12/1989
Dysregulation of miRNAs in Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) and Tongue Squamous Cell Carcinoma (TSCC) has been the subject of a considerable number of scientific research studies. It has been reported that in oral cancer miR-21, miR-24, miR-31, miR-184, miR-211, miR-221, miR-222 are upregulated, while, miR-203, miR-100, miR-200, miR-133a, miR-133b, miR-138, and miR-375 are downregulated; thus, influencing key molecular mechanisms responsible for oral carcinogenesis. […] MiRNAs with upregulated functions in oral cancer can be classified as oncogenic miRs, as they detain the ability to target and silence tumor-suppressor genes; thus, promoting cancerous-associated events such as genesis, progression, and metastasis. One of the most emblematic miRNAs, miR-21, retains its capability of inducing fascination via several pathogenic effects that it can be associated with. To begin with, this miR is found to be upregulated in oral neoplasia, a dysregulation that is reported to elicit carcinogenic effects. It has been demonstrated that this miRNA can reduce levels of Tropomyosin (TPM1), as well as of Phosphate and Tensin Homolog (PTEN). Functioning as a reverse effect to Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K), by dephosphorylating the Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) to PIP2, PTEN is deemed as an important tumor suppressor gene. Downregulation of PTEN expression by miR-21 is directly responsible for hyperstimulation of the Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT Serine-Threonine Kinase 1 (PI3K/AKT) signaling pathway and leads to a cell’s elevated resistance to death and its uncontrollable proliferation.
#1 Cancers of the Oral Mucosa: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1075729-overview
The genetic aberrations involve, in order of decreasing frequency, chromosomes 9, 3, 17, 13, and 11 in particular, and probably other chromosomes, and involve inactivated TSGs, especially P16, and TP53 and overexpressed oncogenes, especially PRAD1. […] The molecular changes found in oral SCC from Western countries (eg, United Kingdom, United States, Australia), particularly TP53 mutations, are infrequent in Eastern countries (eg, India, Southeast Asia), where the involvement of ras oncogenes is more common, suggesting genetic differences that might be involved in explaining the susceptibility of certain groups to oral SCC. […] Carcinogen-metabolizing enzymes are implicated in some patients. […] Tobacco is a potent risk factor for oral cancer. […] An immune deficiency state may predispose one to a higher risk of developing oral SCC, especially lip cancer.
#1 Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions | International Journal of Oral Science
https://www.nature.com/articles/s41368-023-00249-w
Aberrant activation of oncogenic signaling pathways, including the EGFR pathway, PI3K/AKT/mTOR pathway, JAK/STAT pathway, MET pathway, Wnt/-catenin pathway, and RAS/RAF/MAPK pathway, are aberrantly activated and upregulated to promote the progression of OSCC. […] Approximately 80% of HPV- HNSCC have muted tumor protein p53 (TP53), resulting in gene dysfunction. […] Similar to mutations in the TP53 pathway, retinoblastoma (RB) pathway mutations are early manifestations of HNSCC. […] Overall, it remains unclear whether NOTCH mutations in HNSCC are typically activating or inactivating.
#1 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
Prognostically patients with oral tumors overexpressing TGF- along with EGFR have been shown to have a significantly shorter survival than patients overexpressing EGFR alone. […] The transformation of a premalignant cell to a malignant cell is due to the inactivation of tumor suppressor gene which is a major event leading to the development of malignancy. […] This mechanism of inactivation is may be due to point mutations, deletions, hypermethylation and rearrangements in gene copies. […] The many roles of p53 as a tumor suppressor include the ability to induce cell cycle arrest, DNA repair, senescence, and apoptosis. […] Mutation of p53 allows tumors to pass through the G1-S boundary and propagate the genetic alterations that may lead to other activated oncogenes or inactivated tumor suppressor genes. […] In general, tumor suppressor genes are thought to act recessively so that both copies of the gene must be inactivated for malignancy to occur.
#1 The Connection between MicroRNAs and Oral Cancer Pathogenesis: Emerging Biomarkers in Oral Cancer Management
https://www.mdpi.com/2073-4425/12/12/1989
Cancer, as a disease, is associated with altered gene expression levels and function, due to genetic and epigenetic modifications, and it is associated with high genomic instability. Accumulation of such alterations can eventually lead to the development of a malignant phenotype, anarchic proliferation of cells, and metastasis. More specifically, tumor-suppressors genes are inactivated, while proto-oncogenes are activated. […] MicroRNAs (miRNAs) are short (22â23 nucleotides), non-coding RNAs, first described in Caenorhabditis elegans. These unique RNA molecules play critical roles in regulating gene expression, and, consequently, are involved in large numbers of processes in mammals. This particularity is attributed to the ability of miRNAs to pair with specific messenger RNAs (mRNAs) and to silence them through an RNA-Induced Silencing Complex (RISC). According to miRGate, 2680 mature miRNAs target more than 60% of protein-coding genes. Taking that into consideration, it can be strongly affirmed that dysregulation of miRNAs may contribute to the development of diverse diseases such as cancer.
#1 Oral squamous cell carcinoma: microRNA expression profiling and integrative analyses for elucidation of tumourigenesis mechanism | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0512-8
The advantages and utility of microRNAs (miRNAs) as diagnostic and prognostic cancer markers is at the vanguard in recent years. […] The differential expression of 10 miRNAs were validated by RT-qPCR (let-7a, let-7d, let-7f and miR-16 were downregulated while miR-29b, miR-142-3p, miR-144, miR-203, and miR-223 were upregulated in OSCC; the expression of miR-1275 was variable in tumours, with high levels associated to regional lymph node invasion; additionally, miR-223 exhibited an association with advanced tumour stage/size). […] Further, the differentially expressed miRNAs may play a role by simultaneously activating genes of PI3K/Akt signaling on one hand and by repressing genes of p53 signaling pathway on the other. […] The identified differentially expressed miRNAs and signaling pathways deregulated in OSCC have implications for the development of novel therapeutic strategies.
#1 ð¦· Oral Cancer: Understanding the Complex Molecular Pathogenesis ð¦·
https://www.linkedin.com/pulse/oral-cancer-understanding-complex-molecular-anuksha-kamath-5mhoe
CYP1A1 polymorphisms impact the metabolism of toxins and increase cancer risk by up to 35%. […] Alterations in key genes such as k-ras, c-myc, and EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor) can drive oral cancer progression, while loss of critical tumor suppressor genes like p53 and p16 fuels abnormal cell proliferation. […] Loss of Heterozygosity and Microsatellite Instability are common in cancers, impacting tumor suppressor genes. […] The FHIT gene (Fragile Histidine Triad) on chromosome 3p14, a tumor suppressor protein, is often deleted in oral cancer. […] Methylation of important genes like p16, MGMT, and DAP-K plays a key role in oral cancer development by silencing DNA-repair genes, making cells more prone to mutation. […] Exposure to both tobacco and alcohol is closely linked to p53 mutations in oral cancer, while HPV-related tumors show better treatment responses. […] Understanding these molecular mechanisms opens the door for better prevention, early detection, and targeted therapies.
#1
https://www.tobaccoinduceddiseases.org/Tobacco-and-oral-squamous-cell-carcinoma-a-review-of-carcinogenic-pathways,105844,0,2.html
Tobacco is one of the most important risk factors for premature death globally. […] A vast quantity of scientific, clinical and epidemiological data shows that tobacco is associated with the development of oral squamous cell carcinoma, and its carcinogenic pathways may be complicated. […] Tobacco as an important risk factor can cause epigenetic alteration of oral epithelial cells, inhibit multiple systemic immune functions of the host, and its toxic metabolites can cause oxidative stress on tissues and induce OSCC. […] It is widely accepted that tobacco is one the most important carcinogenic factors of OSCC, and its carcinogenic pathways may be multifaceted. […] The epigenetic alteration of these genes is a common event in oral malignancy, and is an inchoate change discovered in oral mucosa of these patients.
#1 Risk Factors – Oral Cancer Foundation | Information and Resources about Oral Head and Neck Cancer
https://oralcancerfoundation.org/understanding/risk-factors/
Chemical analysis reveals that smoke from a single cigarette is composed of over 4,000 different constituents, including some that are pharmacologically active, toxic, mutagenic, or carcinogenic. […] Two of the six TSNAs identified in smokeless tobacco, Nâ-nitrosonornicotine (NNN) and 4-(methylnitrosamino)-1 3-pyridyl-1-butanone (NNK), are strong carcinogens in mice, rats, and hamsters, capable of inducing both benign and malignant tumors of the oral and nasal cavity as well as of the lung, esophagus, and pancreas. […] In summary, in light of the vast number of toxic and carcinogenic compounds that exist in tobacco and tobacco smoke and the level of exposure to these agents among tobacco users, it is not surprising that tobacco use is so profoundly implicated in the causation of human cancer.
#1 Causes of Oral Cancer – Oral Cancer – Dentalcare
https://www.dentalcare.com/en-us/ce-courses/ce348/causes-of-oral-cancer
Two separate lines of research converged to unravel the complex series of events that lead to oral cancer. One area has clearly identified site-specific alterations of oncogenes such as EGFR and tumor suppressor genes such as p53. […] The mechanism by which alcohol contributes to oral cancer is not well understood but it probably acts directly on the epithelial cells of the oral mucosa by increasing permeability and through its dehydrating effects. […] The precise oncogenic effects of HSV on the pathogenesis of oral cancers however, have not been established. […] Of interest is the finding that HPV, particularly types 16 and type 18 are, associated with most squamous cell carcinomas of the oropharynx (tonsil) and base of the tongue.
#1 Risk Factors – Oral Cancer Foundation | Information and Resources about Oral Head and Neck Cancer
https://oralcancerfoundation.org/understanding/risk-factors/
Most patients with oropharyngeal cancer drink alcohol. […] Studies that have found alcohol use to be a factor for oral carcinogenesis have usually concluded that the level of consumption was important. […] A combination of âheavyâ smoking and âheavyâ drinking results in odds ratios (ORs) for oral cancer of up to 38 for men and 100 for women. […] It is apparent that, used in combination, alcohol and tobacco exert a synergistic effect that substantially increases the risk for oral cancer. […] Alterations of cellular oncogenes, which lead to altered expression of their products, have been implicated in human cancers. […] Those most commonly implicated in oral cancer transformation have been the human papillomavirus (HPV), herpes group viruses, and the adenoviruses. […] More than 150 different HPV types have been isolated from benign and malignant neoplasms.
#1 Head and neck cancer | World Cancer Research Fund
https://www.wcrf.org/preventing-cancer/cancer-types/head-and-neck-cancer/
Head and neck cancers are caused by damaged cells, which can grow uncontrollably to form a tumour. […] When you use tobacco or drink alcohol, your mouth and throat are directly exposed to cancer-causing substances (carcinogens). […] As much as 90 per cent of mouth cancers worldwide are attributable to tobacco, alcohol or a combination of the 2 together. […] Infection with human papilloma virus (HPV) increases the risk of head and neck cancer. Around 72% of oropharyngeal cancer is linked to high-risk HPV infection. […] For scientists: full references, pathogenesis and a summary of the mechanisms underpinning our findings on how to prevent head and neck cancer can be found in our 2018 mouth, pharynx and larynx cancer report.
#1 Risk factors, prevention, diagnosis, and immunotherapyâs involvement in the fight against oral cancer: a comprehensive review
https://www.explorationpub.com/Journals/em/Article/1001270
From first exposure to risk factors to clinical identification of a lesion, there are many stages in the development of oral cancer. […] Additional research has shown that tobacco smoke extract may activate the epidermal growth factor receptor (EGFR) in a controlled laboratory setting. This activation, in turn, leads to an increase in the production of prostaglandins, such as prostaglandin E2 (PGE2), which might potentially boost EGFR signal transduction even more. Increased cyclin-D1 activity is a downstream process initiated by EGFR activation, and cyclin-D1 overexpression is common in head and neck cancer. […] A different molecular process may be at work in individuals whose tumors contain human papilloma virus (HPV) mRNA, as the frequency of chromosome 3p, 9p, and 17p deletions is much lower in these patients. One possible mechanism of HPV-mediated carcinogenesis is that the viral proteins E6 and E7 deactivate p53 and retinoblastoma (Rb) protein, leading to cell cycle dysregulation.
#1 HPV-positive oropharyngeal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/HPV-positive_oropharyngeal_cancer
HPV- and HPV+OPC are distinguishable at the molecular level. […] The naturally occurring (wild type) p53 is widely involved in cellular processes, including autophagy, response to DNA damage, cell cycle regulation, and senescence, apoptosis and the generation of adenosine triphosphate (ATP) through oxidative phosphorylation. […] The gene encoding p53 is inactivated by E6 at the protein level and is found as the wild type in HPV+OPC but mutated in HPV-OPC. […] In HPV+OPC p53 protein undergoes accelerated degradation by E6, drastically reducing its levels, while in HPV-OPC it undergoes genetic mutation, which may result in synthesis of an abnormal p53 protein, that may not only be inactive as a tumour suppressor but can also bind and inactivate any non-mutated wild type p53, with an increase in oncogenic activity.
#1 HPV-positive oropharyngeal cancer – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/HPV-positive_oropharyngeal_cancer
The pRb protein is inactivated by E7 in HPV+OPC, but in HPV-OPC it is the p16 tumour suppressor part of the pRb tumour suppressor network that is inactivated. […] p16 expression is cell cycle-dependent and is expressed focally in only about 5-10% of normal squamous epithelium. […] Like most HPV+ cancers, HPV+OPC express p16 but the latter does not function as a tumour-suppressor, because the mechanism by which this is achieved, pRb, has been inactivated by E7. […] Although HPV E6 and E7 reduce tumour suppressor activity, they do so less than genetic and epigenetic processes do in HPV-OPC.
#1 Oxidative Stress in the Pathogenesis of Oral Cancer
https://www.mdpi.com/2227-9059/12/6/1150
Oxidative stress, arising from an imbalance between reactive oxygen species (ROS) and antioxidants, contributes significantly to oral cancer such as oral squamous cell carcinoma (OSCC) initiation, promotion, and progression. […] ROS, generated both internally and externally, induce cellular damage including DNA mutations and lipid peroxidation, fostering oncogene activation and carcinogenesis. […] Tumor promotion and a pro-oxidant state association are well-established, with ROS playing a significant role in the progression of carcinogenesis. […] During the initiation phase, normal cells undergo DNA mutations, leading to the emergence of initiated cells with permanent genetic alterations. […] ROS-induced DNA modifications are observed in cancer tissues, highlighting the involvement of oxidative stress in the initiation of carcinogenesis.
#1 Oxidative Stress in the Pathogenesis of Oral Cancer
https://www.mdpi.com/2227-9059/12/6/1150
In the promotion phase, initiated cells undergo rapid multiplication fueled by increased cell proliferation or the suppression of apoptosis. […] Oxidative stress contributes significantly to this phase by temporarily influencing genes associated with cell division and programmed cell death. […] Elevated ROS production contributes to diverse processes such as mutations, inhibition of antiproteases, upregulation of matrix-metalloproteinases (MMPs), and damage to neighboring tissues. […] Elevated levels of oxidatively modified DNA bases exacerbate genetic instability and enhance the metastatic potential of established cancer cells. […] Across all stages of carcinogenesis, ROS interact with cellular components, contributing to neoplastic transformation through diverse pathways and events.
#1 THE ROLE OF TUMOR-ASSOCIATED MACROPHAGES IN THE PATHOGENESIS OF ORAL SQUAMOUS CELL CARCINOMA CORRELATED WITH THE CLINICOPATHOLOGICAL PARAMETERS
https://adjalexu.journals.ekb.eg/article_82702_0.html
Oral cancer is a major health problem, causing high morbidity and mortality rates. Oral squamous cell carcinoma (OSCC) accounts for 90-95% of all oral malignancies. […] The inflammatory cells and their signals are indispensable participants in the neoplastic process, fostering proliferation, survival, and migration of cancer cells. The macrophages are the most abundant and important stromal cells in the TME, which orchestrate the inflammatory response. They control the cellular proliferation and survival by stimulating the immune cells and by promoting integrated processes of inflammation and tissue repair. Therefore, the tumor associated macrophages (TAMs) may be of great prognostic significance in different types of tumors. […] CD163 was expressed in human OSCC and the TAMs count was significantly correlated with lymph node metastasis and with the tumor differentiation. Higher density was detected in metastatic tumors and in the poorly differentiated OSCC than in the well and moderately differentiated cases. […] CD163 positive TAMs could be a prognostic factor in OSCC cases as TAM density was significantly correlated with the lymph node status and the grade of differentiation of OSCC.
#1 THE ROLE OF THE ORAL MICROBIOME IN ORAL CANCER PATHOGENESIS | Journal of Population Therapeutics and Clinical Pharmacology
https://jptcp.com/index.php/jptcp/article/view/3988
This quantitative research explores the intricate relationship between the oral microbiome and oral cancer, aiming to elucidate microbial markers indicative of disease pathogenesis. […] A case-control study involving 120 participants (60 oral cancer cases and 60 controls) revealed a significant reduction in microbial diversity among oral cancer cases, highlighting microbial dysbiosis. […] Next-generation sequencing unveiled differential abundances, with Fusobacterium nucleatum emerging as a potential microbial biomarker significantly associated with oral cancer. […] Functional analysis indicated enrichment in pathways related to inflammation and cell proliferation in cancer cases, implicating the oral microbiome in the local microenvironment. […] Importantly, Fusobacterium nucleatum exhibited diagnostic promise, displaying a fourfold increase in abundance in oral cancer cases. […] The positive correlation between its abundance and disease severity underscores its prognostic potential. […] This study contributes valuable insights into the quantitative aspects of the oral microbiome in oral cancer, paving the way for personalized diagnostic and therapeutic strategies.
#1 Perineural invasion in oral cancer: challenges, controversies and clinical impact – da Silva – Chinese Clinical Oncology
https://cco.amegroups.org/article/view/22730/html
The perineural space provides an appropriate tumor microenvironment for the growth of cells from neurotropic malignancies, probably due to the secretion of cellular factors and the presence of the respective receptors that attract cancer cells and stimulate their growth and proliferation along the nerves. […] PNI is a distinct form of metastatic spread independent of lymphatic or vascular invasion. This route of metastasis may difficult the capability to establish local disease control because tumor cells can trek along nerve tracts and migrate from primary tumor for distant sites that can be missed during surgery procedures. […] PNI is present in both primary and recurrent tumors, irrespective of its histologic grade and it should be checked and reported in every OSCC surgical specimen.
#1 Cancer stem cells and oral cancer: insights into molecular mechanisms and therapeutic approaches | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-020-01192-0
Current research discovered and verified the patho-physiologic contribution of CSCs that are also defined as tumor-initiating cells in the lengthy maintenance of cancers. It is widely accepted that CSCs are little sub-populations of tumor cells sharing several molecular similarities to the embryonic and normal adult stem cells. Some researchers separated CSCs from a variety of main tumors and created cancer cell lines such as OSCC. These CSCs contribute crucially to the metastasis, tumorigenicity, and recurrence. For this reason, they are regarded as the origin of the cancer. Hence, it is necessary to increase knowledge of the molecular features and signaling paths specific to the oral CSCs in order to develop new targeted and efficient treatments for head and neck cancer. […] CSCs have the shared features with normal stem cells and several certain traits maintaining tumor growth and invasion. One of the primary features of CSCs is their self-renewal capacities, so that it apparently is one of the motives to begin and maintain tumorigenicity. CSCs Self-renewal may be retained through multiple endogenous signaling paths, including Wnt, Bmp, Pten, Notch, B cell specific Moloney murine leukemia virus integration site 1 (Bmi1), TGF-, and Hedgehog that would be often actuated in human cancers.
#1 Cancer stem cells and oral cancer: insights into molecular mechanisms and therapeutic approaches | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-020-01192-0
The CSCs unique feature is their metastatic potentials. It has been found that EMT confers migratory potentials in cancer cells, and this procedure involves essentially in cancer metastasis. EMT is a procedure, through which epithelial cells would lose the respective properties for gaining mesenchymal phenotype, and therefore result in migrating and invading cells. […] It is possible to enrich CSC population following chemo-radiotherapy, which suggests that treatment leads to chemo-radioresistance, and or selectively improves the resistant cell population. Moreover, researchers documented different molecular determining factors for CSC chemo-radioresistance. However, they completely agreed that contribution of adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) transporters would be the major actors in resisting treatment.
#1 Understanding the complex pathogenesis of oral cancer: A comprehensive review – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34518141/
The pathogenesis of oral cancer is a complex and multifactorial process that requires a deep understanding of the underlying mechanisms involved in the development and progress of malignancy. […] The ever-improving comprehension of the diverse molecular characteristics of cancer, the genetic and epigenetic alterations of tumor cells, and the complex signaling pathways that are activated and frequently cross talk open up promising horizons for the discovery and application of diagnostic molecular markers and set the basis for an era of individualized management of the molecular defects underlying and governing oral premalignancy and cancer. […] The purpose of this article is to review the key molecular concepts that are implicated in oral carcinogenesis, especially focusing on oral squamous cell carcinoma, and to review selected biomarkers that play a substantial role in controlling the so-called „hallmarks of cancer,” with special reference to recent advances that shed light on their deregulation during the different steps of oral cancer development and progression.
#2 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
Oral carcinogenesis is a molecular and histological multistage process featuring genetic and phenotypic molecular markers which involves enhanced function of several protooncogenes, oncogenes and/or the deactivation of tumor suppressor genes, resulting in the over activity of growth factors and its cell surface receptors, which could enhance messenger signaling intracellularly, and/or leads to the increased production of transcription factors. […] Understanding the molecular interplay of both onco and tumor genes will allow more accurate diagnosis and assessment of prognosis, which might lead the way for novel approaches to treatment. […] In carcinogenesis multiple genetic events alter the normal functions of both oncogenes and tumor suppressor genes. […] The histologic progression of oral carcinogenesis from hyperplasia to dysplasia, followed by severe dysplasia and eventual invasion and metastases, are believed to reflect the accumulation of these changes.
#2 Molecular pathogenesis of oral squamous carcinoma | Molecular Pathology
https://mp.bmj.com/content/53/4/165
Oral squamous carcinogenesis is a multistep process in which multiple genetic events occur that alter the normal functions of oncogenes and tumour suppressor genes. This can result in increased production of growth factors or numbers of cell surface receptors, enhanced intracellular messenger signalling, and/or increased production of transcription factors. […] In combination with the loss of tumour suppressor activity, this leads to a cell phenotype capable of increased cell proliferation, with loss of cell cohesion, and the ability to infiltrate local tissue and spread to distant sites. Recent advances in the understanding of the molecular control of these various pathways will allow more accurate diagnosis and assessment of prognosis, and might lead the way for more novel approaches to treatment and prevention.
#2 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
Genetic alterations occurring during the carcinogenesis may present in the form of point mutations, amplifications, rearrangements, and deletions. […] Oral carcinogenesis is a complex, multistep process in which genetic events within signal transduction pathways governing normal cellular physiology are quantitatively or qualitatively altered. […] Oncogenes and tumor suppressor genes constitute the cellular growth-regulatory genes which are widely expressed in normal cells and their protein products are required for cell to work normally. […] Any alteration or inappropriate expression of these genes can induce neoplasia. […] The hallmark of cancer is rapid and uncontrolled growth. […] The genetic damage of these genes found in cancer cells is of two sorts: Dominant type: proto-oncogenes and oncogenes.
#2 Oral Cancer and Pathogenesis | PDF
https://www.slideshare.net/slideshow/oral-cancer-and-pathogenesis/237570937
The major epigenetic modification over 50% of all primary HNSCC p53 mutation. Inactivation of p53 represents the most prevalent genetic instability altogether human cancers. […] Genetic alterations define the molecular substructure of carcinogenesis which includes point mutations, amplifications, rearrangements, and deletions. […] Several oncogenes have also been implicated in oral carcinogenesis. […] Understanding these genetic changes and gene expression patterns are keys to the construal of molecular pathogenesis of OC. […] It has been confirmed that the utilization of tobacco is related to the event of OSCC. These findings are based on existing research, tobacco can source of epigenetic alteration of oral epithelial cells, inhibit multiple systemic immune functions of the host, and through its toxic metabolites cause oxidative stress on tissues to induce OSCC. […] Moreover, some specific viruses like EBV and HPV are thought to play a role in the development of OSCC.
#2 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
Prognostically patients with oral tumors overexpressing TGF- along with EGFR have been shown to have a significantly shorter survival than patients overexpressing EGFR alone. […] The transformation of a premalignant cell to a malignant cell is due to the inactivation of tumor suppressor gene which is a major event leading to the development of malignancy. […] This mechanism of inactivation is may be due to point mutations, deletions, hypermethylation and rearrangements in gene copies. […] The many roles of p53 as a tumor suppressor include the ability to induce cell cycle arrest, DNA repair, senescence, and apoptosis. […] Mutation of p53 allows tumors to pass through the G1-S boundary and propagate the genetic alterations that may lead to other activated oncogenes or inactivated tumor suppressor genes. […] In general, tumor suppressor genes are thought to act recessively so that both copies of the gene must be inactivated for malignancy to occur.
#2 Molecular Pathogenesis of Oral Squamous Cell Carcinoma | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/67447
Recessive type: tumor suppressor genes, growth suppressor genes, recessive oncogenes, or anti-oncogenes. […] The Former typically results in a gain of function, whereas latter causes loss of function. […] In head and Neck cancers, both up and down regulation of RB function has been observed conferring a greater degree of malignancy and aggressiveness, dependent upon cellular context. […] Downregulation of RB functioncell cycle to remain unchecked and leads to continual cell division and cell proliferation; up-regulation of RB leading to a decrease in pro-apoptotic signals that are triggered during the cell cycle. […] In either case, changes in the RB pathway alter cell-cycle transition and allow for greater cancer cell survival. […] Aberrant expression of several oncogenes play a crucial role in development of oral carcinogenesis which includes proto-oncogene epidermal growth factor receptor (EGFR/c-erb 1), members of the ras gene family, c-myc, int-2, hst-1, PRAD-1, and bcl-1.
#2
https://pubs.thesciencein.org/journal/index.php/cbl/article/view/a652
Oral cancer is caused and developed by multiple molecular and cellular pathways such as PI3K/AKT/mTOR, Ras-Raf-MEK-ERK pathway, Wnt signaling, NF-B pathway, Hippo pathway, etc. […] Genetic anomalies, the upregulation of several proteins, the deregulation of tumor-suppressive and oncogenes, and risk factors like alcohol and tobacco consumption are a few examples of the known irregularities that contribute to the development of oral cancer through the accumulation of various carcinogenic substances. […] Therefore, it is crucial to have a deep understanding of these pathways to properly understand the development of oral cancer.
#2 The Connection between MicroRNAs and Oral Cancer Pathogenesis: Emerging Biomarkers in Oral Cancer Management
https://www.mdpi.com/2073-4425/12/12/1989
Furthermore, bearing in mind the fact that TPM1 plays an important role in inducing cell apoptosis and migration inhibition, it is reasonably clear why a reduced level of expression may have profound consequences. In another study, it is reported that miR-21 is capable of promoting perineural invasion in the oral carcinoma. This finding is particularly alarming, as more researchers are associating perineural invasion with regional metastasis, and further with very poor prognosis. Programmed Cell Death 4 (PDCD4) is a gene whose role is defined as being involved in battling against neoplastic diseases by inducing translational suppression of mRNA. Taking into consideration the fact that miR-21 is found to be responsible for reducing expression of PDCD4, it can be affirmed that elevated levels of this oncogenic miR not only can be used as a biomarker in tumor detection, but this can also represent a definitive element in establishing the survival prognostic. For instance, reduced levels of PDCD4 promote tumor cell invasion, and this can influence the development of neck nodal metastasis in the OSCC. These complications reduce survival rates of patients with oral carcinoma. Moreover, studies have demonstrated that miR-21 is a determinant factor in the transition from an inoffensive leukoplakia to a malignant form.
#2 Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions | International Journal of Oral Science
https://www.nature.com/articles/s41368-023-00249-w
Persistent exposure to these risk factors results in genetic alterations, epigenetic modifications, and a dysregulated tumor microenvironment, all of which contribute to the occurrence and transformation of OPMDs to OSCC. The genetic alterations result in the aberrant activation of oncogenic pathways, such as EGFR, Wnt/-catenin, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, MET, and RAS/RAF/MAPK, as well as disruptions of suppressor pathways, such as TP53/RB, p16/Cyclin D1/Rb, which significantly contribute to the progression of OSCC. […] Epigenetic modifications, such as DNA methylation, histone covalent modification, chromatin remodeling, and gene regulation by non-coding RNAs (ncRNAs), participate in OSCC formation and development. […] OSCC may be induced by various risk factors. Chronic exposure to these stimuli promotes carcinogenesis and cancer metastasis by causing genetic mutations, altered epigenetic modification, and a dysregulated tumor microenvironment.
#2 Cancer stem cells and oral cancer: insights into molecular mechanisms and therapeutic approaches | Cancer Cell International | Full Text
https://cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-020-01192-0
From among the above pathways, researchers largely confirmed contribution Bmi1 and Notch signaling in oral cancer stemness. Activating the Notch1 signaling pathway is necessary to maintain cancer stem cells, and demands attachment of its ligands Jagged 1 (JAG1), JAG 2, and -like, accompanied by the proteolytic releases of the Notch intra-cellular domain (NICD), and activating NICD down-stream target genes. […] One of very important players in the initiation, and progression of cancer are CSCs. A variety of reports documented that these sub-populations of cancer cells are associated to different properties of cancer such as metastasis, tumorigenicity, and recurrence. Hence, CSCs are known as the root of the cancer. Moreover, targeting the CSCs would be one of the encouraging as well as evasive treatment options, which aimed to enhance efficacy and specificity for eradicating the tumors and declining the systemic or off-target toxicity. Consequently, investigations of the additional description and targeted treatments towards the head and neck CSCs would be one of the active and fast growing fields. Given that CSCs exert their tumorigenesis roles via affecting on a sequencing of cellular and molecular targets and pathways (i.e., microRNAs, histone modifications and calcium regulations). Therefore, more and better understanding of CSCs actions can provide unique opportunities to develop new therapeutic platforms for targeting CSCs in the treatment of various cancers.
#2 Oral squamous cell carcinoma: microRNA expression profiling and integrative analyses for elucidation of tumourigenesis mechanism | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0512-8
The advantages and utility of microRNAs (miRNAs) as diagnostic and prognostic cancer markers is at the vanguard in recent years. […] The differential expression of 10 miRNAs were validated by RT-qPCR (let-7a, let-7d, let-7f and miR-16 were downregulated while miR-29b, miR-142-3p, miR-144, miR-203, and miR-223 were upregulated in OSCC; the expression of miR-1275 was variable in tumours, with high levels associated to regional lymph node invasion; additionally, miR-223 exhibited an association with advanced tumour stage/size). […] Further, the differentially expressed miRNAs may play a role by simultaneously activating genes of PI3K/Akt signaling on one hand and by repressing genes of p53 signaling pathway on the other. […] The identified differentially expressed miRNAs and signaling pathways deregulated in OSCC have implications for the development of novel therapeutic strategies.
#2 Oral squamous cell carcinoma: microRNA expression profiling and integrative analyses for elucidation of tumourigenesis mechanism | Molecular Cancer | Full Text
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-016-0512-8
The present study utilized miRCURY LNA array (Exiqon, Denmark), that contained capture probes for profiling the expression of 726 mature human miRNAs annotated in miRBase v.16.0, 365 miRNAs proprietary to Exiqon, 77 viral miRNAs, and 18 other small RNAs (snoRNAs, snRNAs and rRNA). […] This analysis corroborated the inverse relationship of oncomiRs with tumour suppressor genes and of tumour suppressor miRs with oncogenes. […] Remarkably, 48 genes at different levels of the PI3K/Akt signaling pathway were targeted by the tumour suppressor miRs let-7a, let-7d, let-7f, miR-16, and/or miR-143 whereas 11 genes of the p53 signaling pathway were targeted by the oncomiRs miR-21, miR-29b, miR-142-3p and miR-203. […] In summary, aberrant expression and dysfunction of miRNAs may be reckoned as a crucial step in oral cancer initiation and progression.
#2
https://www.tobaccoinduceddiseases.org/Tobacco-and-oral-squamous-cell-carcinoma-A-review-of-ncarcinogenic-pathways,105844,0,2.html
Tobacco is one of the most important risk factors for premature death globally. […] A vast quantity of scientific, clinical and epidemiological data shows that tobacco is associated with the development of oral squamous cell carcinoma, and its carcinogenic pathways may be complicated. […] Tobacco as an important risk factor can cause epigenetic alteration of oral epithelial cells, inhibit multiple systemic immune functions of the host, and its toxic metabolites can cause oxidative stress on tissues and induce OSCC. […] It is widely accepted that tobacco is one the most important carcinogenic factors of OSCC, and its carcinogenic pathways may be multifaceted. […] The epigenetic alteration of these genes is a common event in oral malignancy, and is an inchoate change discovered in oral mucosa of these patients. It indicates that epigenetic alteration is of vital importance in tobacco associated oral carcinogenesis.
#2 SciELO Brazil – Etiologic factors associated with oral squamous cell carcinoma in non-smokers and non-alcoholic drinkers: a brief approach Etiologic factors associated with oral squamous cell carcinoma in non-smokers and non-alcoholic drinkers: a brief a
https://www.scielo.br/j/bdj/a/4TS5sDFpLf9WFdd33MVW6jm/?lang=en
Alcohol consumption is associated with oral cancer, with independent action and synergistically with tobacco. […] The involvement of HPV in the carcinogenesis of OSCC was based in the following elements: 1) specificity of HPV virus to epithelial cells; 2) the extensive knowledge of the oncogenic potential of high-risk HPV (HR HPV) genotype in the pathogenesis of anogenital neoplastic disease, especially cervical squamous cell carcinoma. […] The simple identification of HPV DNA is insufficient to prove its oncogenic capacity in OSCC lesions. […] Some authors have suggested that the carcinogenic potential of HPV can be the association with some of the considered risk factors (tobacco smoking and alcohol consumption) and genetic factors. […] It is believed that nonsmoking individuals have a greater probability of developing tumors related to HPV than individuals who smoke.
#2 Causes of Oral Cancer – Oral Cancer – Dentalcare
https://www.dentalcare.com/en-us/ce-courses/ce348/causes-of-oral-cancer
Two separate lines of research converged to unravel the complex series of events that lead to oral cancer. One area has clearly identified site-specific alterations of oncogenes such as EGFR and tumor suppressor genes such as p53. […] The mechanism by which alcohol contributes to oral cancer is not well understood but it probably acts directly on the epithelial cells of the oral mucosa by increasing permeability and through its dehydrating effects. […] The precise oncogenic effects of HSV on the pathogenesis of oral cancers however, have not been established. […] Of interest is the finding that HPV, particularly types 16 and type 18 are, associated with most squamous cell carcinomas of the oropharynx (tonsil) and base of the tongue.
#2 Human Papillomavirus & its Role in Oral Cavity Cancers: Pathogenesis, Transmission and Prognosis
https://scholars.direct/Articles/oral-cancer/jocr-1-001.php
Oral cancers are in a rising trends nowadays. A steady rise in incidence in oral cavity cancers especially among young males with no history of tobacco or alcohol use has given rise to a new risk factor, the human papillomavirus (HPV). The role of HPV and its oncogenic potential in the development of oral squamous cell carcinoma are evident. This article reviews on the pathogenesis, transmission and prognosis of HPV-related oral squamous cell carcinoma (OSCC). […] The E6 gene encodes a protein that binds to tumour suppressor protein p53 which induces its degradation while the E7 gene encodes a protein that binds to retinoblastoma protein (Rb). Since over-expression of p53 and Rb inhibits viral replication, expression of E6 and E7 in epithelial layers causes degradation of these proteins and drives cells into S-phase, conducive for viral genome replication and cell proliferation. In progression towards carcinogenesis, viral genome integrates into host genome and this disrupts E2. As a result, E6 and E7 expression is accelerated and bind to p53 and retinoblastoma tumour suppressors as mentioned earlier.
#2 THE ROLE OF TUMOR-ASSOCIATED MACROPHAGES IN THE PATHOGENESIS OF ORAL SQUAMOUS CELL CARCINOMA CORRELATED WITH THE CLINICOPATHOLOGICAL PARAMETERS
https://journals.ekb.eg/article_82702.html
Oral cancer is a major health problem, causing high morbidity and mortality rates. Oral squamous cell carcinoma (OSCC) accounts for 90-95% of all oral malignancies. […] The inflammatory cells and their signals are indispensable participants in the neoplastic process, fostering proliferation, survival, and migration of cancer cells. The macrophages are the most abundant and important stromal cells in the TME, which orchestrate the inflammatory response. They control the cellular proliferation and survival by stimulating the immune cells and by promoting integrated processes of inflammation and tissue repair. […] CD163 was expressed in human OSCC and the TAMs count was significantly correlated with lymph node metastasis and with the tumor differentiation. Higher density was detected in metastatic tumors and in the poorly differentiated OSCC than in the well and moderately differentiated cases. […] CD163 positive TAMs could be a prognostic factor in OSCC cases as TAM density was significantly correlated with the lymph node status and the grade of differentiation of OSCC.
#3 Cancers of the Oral Mucosa: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/1075729-overview
The genetic aberrations involve, in order of decreasing frequency, chromosomes 9, 3, 17, 13, and 11 in particular, and probably other chromosomes, and involve inactivated TSGs, especially P16, and TP53 and overexpressed oncogenes, especially PRAD1. […] The molecular changes found in oral SCC from Western countries (eg, United Kingdom, United States, Australia), particularly TP53 mutations, are infrequent in Eastern countries (eg, India, Southeast Asia), where the involvement of ras oncogenes is more common, suggesting genetic differences that might be involved in explaining the susceptibility of certain groups to oral SCC. […] Carcinogen-metabolizing enzymes are implicated in some patients. […] Tobacco is a potent risk factor for oral cancer. […] An immune deficiency state may predispose one to a higher risk of developing oral SCC, especially lip cancer.
#3 Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions | International Journal of Oral Science
https://www.nature.com/articles/s41368-023-00249-w
Persistent exposure to these risk factors results in genetic alterations, epigenetic modifications, and a dysregulated tumor microenvironment, all of which contribute to the occurrence and transformation of OPMDs to OSCC. The genetic alterations result in the aberrant activation of oncogenic pathways, such as EGFR, Wnt/-catenin, JAK/STAT, NOTCH, PI3K/AKT/mTOR, MET, and RAS/RAF/MAPK, as well as disruptions of suppressor pathways, such as TP53/RB, p16/Cyclin D1/Rb, which significantly contribute to the progression of OSCC. […] Epigenetic modifications, such as DNA methylation, histone covalent modification, chromatin remodeling, and gene regulation by non-coding RNAs (ncRNAs), participate in OSCC formation and development. […] OSCC may be induced by various risk factors. Chronic exposure to these stimuli promotes carcinogenesis and cancer metastasis by causing genetic mutations, altered epigenetic modification, and a dysregulated tumor microenvironment.
#3 Human Papillomavirus & its Role in Oral Cavity Cancers: Pathogenesis, Transmission and Prognosis
https://scholars.direct/Articles/oral-cancer/jocr-1-001.php
E6 protein binds to p53 protein via cellular ubiquitin-ligase, recruiting the ubiquitin complex of enzymes, ubiquitinating lysines on p53 and causing its proteolysis. This becomes the prime cause of chromosomal instability via bypassing the normal growth arrest signals at G1/S and G2/M checkpoints in addition of enhanced integration of foreign DNA into host-cell genome. E7 protein binds with retinoblastoma gene product (pRb) to facilitate progression into S-phase of cell cycle by preventing pRb binding with E2F transcription factors thus promoting cell cycle progression. […] HPV-positive status significantly improves survival and prognostically better.