szlak p53
Szlak p53 to kluczowy mechanizm ochronny w komórkach, nazwany od białka p53 (zwanego również „strażnikiem genomu”). Jest to czynnik transkrypcyjny o masie 53 kDa, kodowany przez gen TP53 znajdujący się na chromosomie 17 (17p13.1).
Główną funkcją szlaku p53 jest odpowiedź na stres komórkowy, uszkodzenia DNA, aktywację onkogenów oraz nieprawidłowości w cyklu komórkowym. W warunkach prawidłowych poziom p53 jest niski ze względu na szybką degradację za pośrednictwem białka MDM2. Gdy dochodzi do uszkodzeń DNA lub innych zaburzeń, p53 ulega stabilizacji i aktywacji poprzez fosforylację i acetylację.
Aktywowane białko p53 inicjuje ekspresję genów zaangażowanych w zatrzymanie cyklu komórkowego (p21, GADD45), naprawę DNA, apoptozę (BAX, PUMA, NOXA) lub senescencję komórkową. Decyzja między naprawą a śmiercią komórki zależy od rozmiaru uszkodzeń, typu komórki i kontekstu fizjologicznego.
Mutacje w genie TP53 występują w około 50% nowotworów złośliwych u ludzi, co czyni go najczęściej mutowanym genem w nowotworach. Utrata funkcji p53 prowadzi do niestabilności genomowej, akumulacji uszkodzeń DNA i transformacji nowotworowej. Obecnie trwają badania nad terapiami przywracającymi funkcję p53 lub wykorzystującymi szlaki zależne od jego statusu.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Retinoblastoma – Patofizjologia i mechanizm
Retinoblastoma jest najczęstszym pierwotnym nowotworem wewnątrzgałkowym u dzieci, występującym z częstością około 1 na 15 000-23 000 żywych urodzeń, zwykle diagnozowanym przed 5 rokiem życia. Patogeneza nowotworu opiera się na inaktywacji obu alleli genu supresorowego RB1 (13q14), kodującego białko pRB, które reguluje przejście fazy G1 do S cyklu komórkowego poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego E2F. Mutacje germinalne (dziedziczne) lub somatyczne (sporadyczne) prowadzą do utraty funkcji pRB, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek siatkówki. Hipoteza „dwóch uderzeń” Alfreda Knudsona wyjaśnia mechanizm genetyczny retinoblastoma, gdzie w postaci dziedzicznej pierwsze „uderzenie” to mutacja linii zarodkowej, a drugie to mutacja somatyczna. Dodatkowo, progresję guza wspierają zmiany genetyczne, takie jak amplifikacje 1q, 2p, 6p, utrata 16q oraz amplifikacja onkogenu MYCN (2p24.3) w około 6% przypadków bez mutacji RB1, a także epigenetyczne mechanizmy, w tym hipermetylacja promotora RB1 (około 13% przypadków). Kluczowe szlaki sygnałowe zaangażowane w onkogenezę to Rb, p53 (często inaktywowany przez amplifikację MDM2/MDMX), Ras/MAPK, Notch oraz Wnt, które wpływają na proliferację, unikanie apoptozy i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT).
apoptoza, białko retinoblastoma, cykl komórkowy, czynnik transkrypcyjny E2F, gen RB1, hipermetylacja promotora, kinaza tyrozynowa, metylacja CpG, model ksenograftu, modyfikacje epigenetyczne, mutacja linii zarodkowej, nowotwór wewnątrzgałkowy, onkogeneza, przejście nabłonkowo-mezenchymalne, siatkówka, szlak Notch, szlak p53, szlak PI3K/AKT, teoria dwóch uderzeń, VEGF, zmiany przedrakowe