Złośliwe nowotwory osłonek nerwowych obwodowych
Patofizjologia i mechanizm
Złośliwe nowotwory osłonek nerwowych obwodowych (MPNST) to agresywne mięsaki tkanek miękkich, często związane z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1) oraz ekspozycją na promieniowanie. Patogeneza MPNST opiera się na sekwencyjnych mutacjach genetycznych, począwszy od inaktywacji genu NF1 (kodującego neurofibrominę, negatywnego regulatora szlaku RAS) na chromosomie 17, prowadzącej do nadaktywacji szlaków RAS-MEK-mTOR. Utrata funkcji NF1 jest warunkiem koniecznym, lecz niewystarczającym do transformacji łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) w MPNST. Kolejne mutacje dotyczą genów CDKN2A, TP53, SUZ12, EED oraz innych komponentów kompleksu PRC2, co skutkuje niestabilnością genomową, utratą ekspresji H3K27me3 i zmianami epigenetycznymi. W badaniach immunohistochemicznych MPNST wykazują ekspresję p-AKT i p-mTOR, które korelują ze złym rokowaniem, a także utratę ekspresji S-100 w 10-50% przypadków, co ogranicza jego diagnostyczną użyteczność. Nestyna i H3K27me3 stanowią bardziej czułe markery diagnostyczne.
Patogeneza złośliwych nowotworów osłonek nerwowych obwodowych
Złośliwe nowotwory osłonek nerwowych obwodowych (MPNST, ang. Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) stanowią agresywną formę mięsaka tkanek miękkich, która charakteryzuje się ograniczonymi opcjami terapeutycznymi i złym rokowaniem. Mimo że nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) oraz ekspozycja na promieniowanie zostały zidentyfikowane jako główne czynniki ryzyka rozwoju MPNST, genetyczne i molekularne mechanizmy leżące u podstaw patogenezy tego nowotworu zostały dopiero niedawno wstępnie wyjaśnione.123
Nerwiakowłókniaki jako prekursory złośliwego nowotworu
Nerwiakowłókniak splotowaty (PN, ang. Plexiform Neurofibroma) oraz atypowy nerwiakowłókniak o niepewnym potencjale biologicznym (ANNUBP, ang. Atypical Neurofibromatous Neoplasm of Unknown Biological Potential) są nowymi koncepcjami przedrakowych zmian MPNST, które ujawniły sekwencyjne mutacje w rozwoju tych nowotworów.24 W przypadku MPNST związanego z NF1, sekwencyjne, wielokrotne zmiany genetyczne mogą ostatecznie prowadzić do transformacji komórek Schwanna w zmiany przedrakowe, a następnie w MPNST.56
Prawie wszyscy pacjenci z NF1 rozwijają łagodne guzy nerwów obwodowych nazywane nerwiakowłókniakami, które pochodzą z progenitorowych komórek linii Schwanna wywodzących się z grzebienia nerwowego z biallelicznymi mutacjami genu NF1. U 8-13% osób z NF1, nerwiakowłókniak splotowaty może transformować w MPNST.5 Podczas progresji od łagodnych nerwiakowłókniaków do złośliwości, stopniowo występuje szereg zmian, w tym zmian morfologii guza, mutacji genetycznych, ekspresji białek związanych z wieloma szlakami sygnałowymi oraz niestabilność genomu.5
Rola genu NF1 i białka neurofibromin
Gen NF1 znajduje się na chromosomie 17 i koduje neurofibrominę, białko które negatywnie reguluje szlak sygnałowy RAS. Mutacje powodujące utratę funkcji genu NF1 prowadzą do podwyższonej aktywacji sygnalizacji RAS, co prowadzi do nieprawidłowości w proliferacji i różnicowaniu komórek.67
Neurofibrominę kodowaną przez NF1 utracono w MPNST, co prowadzi do ciągłej aktywacji sygnalizacji RAS i efektorów MEK i mTOR.1 Jednak sama utrata NF1 nie może spowodować złośliwej transformacji PN do MPNST, co sugeruje, że inne geny są zaangażowane w rozwój MPNST.78
Inaktywujące mutacje w genie NF1 mogą przyczyniać się do onkogenezy MPNST poprzez utratę enzymu hamującego Ras – neurofibrominę. Utrata ekspresji genu NF1 jest uważana za warunek konieczny, ale niewystarczający do rozwoju MPNST; wymagane są inne współdziałające zdarzenia genetyczne (i epigenetyczne).9
Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej
Obecne dowody wskazują, że mutacje w tych genach występują w określonej kolejności, aby napędzać transformację łagodnych nerwiakowłókniaków splotowatych w nowotwory złośliwe u pacjentów z MPNST związanym z NF1. Inaktywacja genu NF1 w linii komórek Schwanna promuje rozwój nerwiakowłókniaka w splocie nerwowym.10
Sekwencyjne mutacje genetyczne
Aktualne wyniki badań sugerują, że mutacje w genach NF1, CDKN2A i genach kodujących białka kompleksu PRC2 mogą odgrywać synergistyczną rolę w rozwoju MPNST, szczególnie MPNST związanego z NF1.711 Ponadto, kolejność mutacji może również korelować ze zmianami biomarkerów.11
Sekwencyjne gromadzenie się zmian genetycznych, rozpoczynające się od mutacji NF1, a następnie utrata lub inaktywacja CDKN2A i inne zmiany molekularne, wspólnie napędzają progresję nerwiakowłókniaków do nowotworów złośliwych.6 Bi-alleliczna utrata NF1 nie wystarcza do złośliwej transformacji PN w MPNST. Dodatkowe mutacje lub zmiany liczby kopii genów, takich jak TP53, SUZ12, EGFR, CDKN2A i TERT, które często nie występują w łagodnych PN, sugerują, że te zmiany reprezentują zaawansowaną progresję do atypowego nerwiakowłókniaka (AN) i MPNST.12
Większość MPNST wykazuje inaktywację kilku genów: NF1, CDKN2A i PRC2.13 Badanie genomiczne wykazało częste bialleliczne inaktywacje podjednostek PRC2 SUZ12 i EED w MPNST oraz sugeruje zaangażowanie KDM2B w MPNST związanym z NF1.14
Szlaki sygnałowe w MPNST
Szlaki komórkowej sygnalizacji MPNST i mikrośrodowisko guza są ważnymi obszarami przyszłych badań. W szczególności, zmiany w genie NF1 mogą prowadzić do nieprawidłowej aktywacji szlaku RAS, co może promować proliferację komórek poprzez szlaki RAF-MEK-ERK (MAPK) i PI3K-AKT-mTOR.711
Białka RAS są kluczowymi regulatorami sygnalizacji komórkowej ze względu na ich pozycję na skrzyżowaniu wielu szlaków transdukcji sygnału i są wysoce konserwowane wśród gatunków. Przekaźniki sygnałów RAS, po aktywacji przez receptory kinaz tyrozynowych w odpowiedzi na czynniki wzrostu, mogą aktywować zarówno szlaki MAPK i mTOR, jak i promować rozwój i proliferację komórek.15
Jednym z szlaków kontrolowanych przez RAS jest szlak sygnalizacyjny MAPK. Ten ewolucyjnie konserwowany szlak wśród eukariontów reguluje wiele procesów komórkowych, w tym proliferację i sygnały wejścia do cyklu komórkowego.16 Około 50% dużej kohorty próbek MPNST było pozytywnych dla fosforylowanej formy Akt i mTOR (p-Akt i p-mTOR). Co więcej, analiza prognostyczna wykazała, że ekspresje p-AKT i p-mTOR były związane ze złym rokowaniem.16
Zmiany epigenetyczne i kompleks PRC2
Kompleks represyjny polikombu 2 (PRC2) i jego komponenty/podjednostki są istotnymi regulatorami epigenetycznymi z potencjalnymi rolami w patologii molekularnej w MPNST.9 Naukowcy odkryli, że MPNST z defektami PRC2 mają rozległe zmiany epigenetyczne, co skutkuje zmianami w strukturze chromosomów i unikalnymi cechami molekularnymi. W rezultacie regiony wzmacniaczy genomu zostały aktywowane, napędzając zwiększoną ekspresję genów, które przyczyniają się do przeżycia MPNST.17
Około 80% wszystkich MPNST wysokiego stopnia wykazuje całkowitą utratę aktywności PRC2 poprzez utratę podstawowego komponentu PRC2 (EED lub SUZ12) i całkowitą utratę ekspresji H3K27me3. Biorąc pod uwagę kluczową rolę PRC2 w rozwoju i specyfikacji linii komórkowych, utrata PRC2 może leżeć u podstaw mechanizmów molekularnych fenotypu histologicznego heterologicznego różnicowania w MPNST.18
Drożenie od NF1 do MPNST
U pacjentów z zespołem NF1, gdy neurofibromina jest wadliwa, Ras-GTP jest stale aktywowany, co skutkuje nieograniczoną stymulacją różnych pro-wzrostowych szlaków.19 Molekularna ścieżka prowadząca od zmian łagodnych do MPNST w zespole NF1 pozostaje niepewna.19
Rola szlaków sygnałowych w progresji nowotworowej
Szlak JAK/STAT3 i sygnalizacja Wnt/β-kateniny są również zaangażowane w rozwój MPNST.1 Niedawne badanie w genetycznie modyfikowanym modelu mysim wykazało, że nadekspresja EGFR była wystarczająca do przekształcenia nerwiakowłókniaka w MPNST poprzez aktywację kinazy Janusa 2/przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3).8
Szlak Wnt wydaje się odgrywać ważną rolę w rozwoju MPNST, ale jego dokładny wkład pozostaje nieustalony.16 Niedawne badania przedkliniczne zidentyfikowały wcześniej nierozpoznaną podpopulację podobną do komórek macierzystych mezenchymalnych (komórki nestin+) leżącą u podstaw transformacji złośliwej, z regulacją przez potencjalnie podatne na leki cele regulujące przejście epitelialno-mezenchymalne i macierzystość, takie jak ALDH1A1 i ZEB1.9
Rola p53 w patogenezie MPNST
Mutacje TP53 zostały znalezione w podgrupie MPNST, wskazując, że szlak zależny od p53 jest zaangażowany w ich rozwój.20 W obecnym badaniu tylko jeden (2,6%) nerwiakowłókniak (nerwiakowłókniak splotowaty) wyrażał p53. Inne badania również wykazały, że ekspresja p53 jest rzadka lub nieobecna w nerwiakowłókniakach. Przeciwnie, większość (64,3%) MPNST wyrażała p53.21
Ekspresja p53 była rzadka w nerwiakowłókniakach i powszechna w MPNST, pokazując, że szlak p53 najprawdopodobniej odgrywa ważną rolę w tumorogenezie MPNST.21 Późne pojawienie się mutacji p53 i nadekspresji wyklucza ich wykorzystanie jako markerów predykcyjnych transformacji złośliwej.22
Niestabilność genomowa w MPNST
Architektura genomowa MPNST jest podobna do innych mięsaków tkanek miękkich, z podwyższoną częstością zmian liczby kopii i stosunkowo skromnym obciążeniem wariantami pojedynczych nukleotydów. Oprócz mikrodelecji NF1, dużej delecji 1,4 Mb obejmującej gen NF1 występującej u nawet 10% pacjentów z NF1, nie ma specyficznych, wysoce nawracających nieprawidłowości chromosomowych w komórkach rakowych MPNST.10
Zmiany liczby kopii i alteracje chromosomowe
MPNST charakteryzują się wysoką zmiennością liczby kopii i wzbogaceniem w chromosomie 8.99 Niestabilność genomowa jest kolejną wyraźną cechą złośliwości, obejmującą rozległe zyski chromosomowe, straty i rearanżacje, które prowadzą do znaczących zmian w liczbie kopii DNA i ekspresji genów.6
Niedawne badania wykazały, że w MPNST następuje ogólna redukcja ekspresji genów w porównaniu z nerwiakowłókniakami.23 Ponadto, badania genomowe MPNST wykazały częste bialleliczne inaktywacje podjednostek PRC2 SUZ12 i EED w MPNST.14
Biomarkery MPNST
S-100, które tradycyjnie uznawane jest za najlepszy marker dla MPNST, ma ograniczoną użyteczność diagnostyczną i jest pozytywne tylko w około 50-90% guzów.24 Niedawne badania sugerują, że nestyna, która jest białkiem filamentów pośrednich, jest bardziej czuła dla MPNST niż inne markery nerwowe (S-100, CD56 i PGP 9.5), a barwienie immunohistochemiczne na nestynę w połączeniu z innymi markerami może być użyteczne w diagnostyce MPNST.24
H3K27me3 jest nowym markerem immunohistochemicznym dla MPNST, który ma lepszą czułość i swoistość niż S-100.25 Utrata H3K27 tri-metylacji była związana z gorszym przeżyciem w MPNST.14
Mechanizmy patogenezy MPNST – podsumowanie
Patogeneza MPNST obejmuje hipotezę sekwencyjnych, wielokrotnych mutacji genetycznych w rozwoju MPNST: NF1, CDKN2A i PRC2 mogą odgrywać decydującą rolę w rozwoju MPNST ze zmianami w markerach immunohistochemicznych.1 Złożona sieć szlaków sygnałowych leży u podstaw onkogenezy i progresji MPNST. Te różnorodne szlaki mogą otwierać drogi do rozwoju ukierunkowanych farmakoterapii.9
Podsumowując, patogeneza złośliwych nowotworów osłonek nerwowych obwodowych jest złożonym procesem obejmującym sekwencyjne mutacje genetyczne, aktywację wielu szlaków sygnałowych, zmiany epigenetyczne oraz niestabilność genomową. Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych dla pacjentów z MPNST.2627
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.