Charakterystyka farmakokinetyczna tolterodyny w produkcie Urimper

Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, dostosowany do efektywnego leczenia pacjentów. Charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co przekłada się na opóźnione osiąganie maksymalnego stężenia w surowicy – po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin) od momentu podania.¹

Okres półtrwania leku uzależniony jest od metabolicznego profilu pacjenta i wynosi około 6 godzin u pacjentów z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u osób ze słabym metabolizmem leku (przy niedoborze cytochromu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia tolterodyny w osoczu osiągany jest stosunkowo szybko – w ciągu 4 dni regularnego stosowania produktu w postaci kapsułek.²

Istotną z praktycznego punktu widzenia właściwością produktu Urimper jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność kapsułek, co daje elastyczność w dostosowaniu schematu dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.³

Wchłanianie tolterodyny

Po doustnym podaniu tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym główną rolę odgrywa cytochrom CYP2D6. W wyniku tego procesu powstaje pochodna 5-hydroksymetylowa, będąca głównym metabolitem o aktywności farmakologicznej równoważnej związkowi macierzystemu.⁴

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wykazuje znaczne różnice w zależności od zdolności metabolicznych pacjenta – wynosi ona 17% u osób z nasilonym metabolizmem (stanowiących większość populacji) oraz 65% u pacjentów ze słabym metabolizmem związanym z niedoborem cytochromu CYP2D6.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Tolterodyna oraz jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orozomukoidem – białkiem osocza. Stopień wiązania z białkami różni się znacząco między związkiem macierzystym a metabolitem – frakcja niezwiązana tolterodyny stanowi jedynie 3,7%, podczas gdy dla metabolitu 5-hydroksymetylowego wynosi 36%.⁶

Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek organizmu.⁷

Biotransformacja

Tolterodyna po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główny szlak metaboliczny zależy od polimorficznego enzymu CYP2D6 i prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalsze przemiany metaboliczne obejmują utworzenie kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych pochodnych kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁸

Metabolizm tolterodyny wykazuje polimorfizm genetyczny. W populacji ogólnej można wyróżnić dwie grupy pacjentów:⁹

• Osoby intensywnie metabolizujące – stanowią większość populacji, posiadające aktywny enzym CYP2D6. Całkowity klirens tolterodyny w tej grupie wynosi około 30 l/godz.
• Osoby słabo metabolizujące – około 7% populacji, pozbawione aktywności CYP2D6. U tych pacjentów metabolizm zachodzi głównie poprzez dealkilację przy udziale CYP3A4, prowadząc do powstania tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego.

U osób słabo metabolizujących obniżony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnego), przy nieznacznym stężeniu pochodnej 5-hydroksymetylowej. Niemniej, z uwagi na różnice w profilu wiązania z białkami osocza, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u tych pacjentów jest zbliżona do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i jej aktywny metabolit u osób intensywnie metabolizujących.¹⁰

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna na tolterodynę są podobne, niezależnie od fenotypu metabolizującego pacjenta, co eliminuje potrzebę indywidualnego dostosowywania dawki w oparciu o status metaboliczny CYP2D6.¹¹

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie tolterodyny ([14C]-tolterodyna) wykazały, że lek jest wydalany głównie z moczem (77%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (17%). Tylko niewielka część dawki jest wydalana w postaci niezmienionego leku (mniej niż 1%), a około 4% w postaci pochodnej 5-hydroksymetylowej.¹²

Główną część wydalanej z moczem frakcji stanowią metabolity: metabolit karboksylowany (około 51%) oraz jego dealkilowana pochodna (około 29%). Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje przebieg liniowy, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia leku proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce tolterodyny. Ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę lub jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Wymaga to ostrożności i ewentualnej modyfikacji dawkowania podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min) obserwuje się znaczące zmiany farmakokinetyczne tolterodyny. Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej 5-hydroksymetylowy metabolit jest dwukrotnie większa niż u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁵

Dodatkowo, stężenia innych metabolitów tolterodyny w osoczu były u tych pacjentów znacznie podwyższone, osiągając nawet 12-krotnie wyższe wartości w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na lek i jego metabolity u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zostało w pełni wyjaśnione, co nakazuje zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu tolterodyny w tej grupie pacjentów.¹⁶

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niewielkiego lub umiarkowanego stopnia.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny wykazuje pewne różnice w populacji pediatrycznej w porównaniu do dorosłych. Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest zbliżona u dorosłych i młodzieży, co sugeruje podobny metabolizm leku w tych grupach wiekowych.¹⁸

Natomiast u dzieci w wieku od 5 do 10 lat średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około dwukrotnie większa niż u dorosłych. Ta różnica może wynikać z niedojrzałości układów enzymatycznych odpowiedzialnych za metabolizm tolterodyny u młodszych dzieci i powinna być brana pod uwagę przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁹