Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon, substancja czynna preparatu Risperidon Vipharm 4 mg, tabletki powlekane, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Należy podkreślić, że rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Oba związki tworzą razem tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.¹

Wchłanianie

Rysperydon po podaniu doustnym charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiąga stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%). Natomiast względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Istotną z klinicznego punktu widzenia cechą rysperydonu jest brak wpływu pokarmu na jego wchłanianie. Dzięki temu lek może być podawany niezależnie od posiłków – zarówno w ich trakcie, jak i pomiędzy nimi, co zwiększa elastyczność stosowania i potencjalnie poprawia współpracę pacjenta.³

Rysperydon charakteryzuje się szybkim osiąganiem stanu stacjonarnego – u większości pacjentów występuje on już w ciągu jednego dnia stosowania. W przypadku aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu – stan stacjonarny pojawia się nieco później, po 4-5 dniach regularnego przyjmowania leku.⁴

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się z białkami, głównie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rysperydonu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP 2D6 cytochromu P450, który przekształca go do 9-hydroksyrysperydonu – związku o zbliżonej aktywności farmakologicznej. Interesującym aspektem metabolizmu rysperydonu jest występowanie polimorfizmu genetycznego enzymu CYP 2D6, co prowadzi do zróżnicowanej szybkości metabolizmu leku w populacji.⁶

W populacji można wyróżnić dwie główne grupy metabolizujące lek:

• Osoby intensywnie metabolizujące – szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu, co skutkuje niższym stężeniem związku macierzystego a wyższym stężeniem metabolitu⁷
• Osoby słabo metabolizujące – przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu znacznie wolniej⁸

Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych składników, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon łącznie) jest podobna w obu populacjach, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁹

Alternatywną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach terapeutycznych nie wykazuje istotnego hamowania metabolizmu leków przekształcanych przez główne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. Wskazuje to na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu.¹⁰

Jeśli chodzi o eliminację rysperydonu, w ciągu tygodnia od podania 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu, rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity.¹¹

Okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym pacjentom z psychozami wynosi około 3 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny, co umożliwia dawkowanie leku raz na dobę.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Rysperydon wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny z punktu widzenia przewidywalności działania terapeutycznego. W zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu krwi wykazują zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza farmakokinetykę liniową.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby starsze

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu z pacjentami młodszymi. Badania z użyciem jednorazowej dawki wykazały:

• Większe stężenia w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano:

• Większe stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• Znaczące zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 60%¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostawało w granicach normy, jednakże obserwowano zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o około 35%. Ta wolna, niezwiązana z białkami frakcja leku jest farmakologicznie aktywna, co może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych. Fakt ten umożliwia stosowanie podobnych zasad dawkowania, z uwzględnieniem oczywiście różnic w masie ciała.¹⁷

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej rysperydonu nie wykazała istotnego wpływu czynników takich jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Sugeruje to brak konieczności modyfikacji dawkowania w oparciu o te czynniki.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne rysperydonu