Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania rysperydonu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem, które zostały zidentyfikowane przed wprowadzeniem leku do praktyki klinicznej. Badania te obejmują ocenę toksyczności, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność (pod)przewlekła

W badaniach toksyczności (pod)przewlekłej przeprowadzonych na niedojrzałych płciowo szczurach i psach wykazano zależne od dawki działanie rysperydonu na gruczoły piersiowe oraz układ rozrodczy zarówno u samców jak i samic. Efekty te były bezpośrednio związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny w surowicy krwi, co wynikało z blokady receptorów dopaminergicznych D2 przez rysperydon.² Badania na kulturach tkankowych wskazują dodatkowo, że prolaktyna może stymulować rozwój komórek w guzach piersi u ludzi.³

Badania rozwojowe i teratogenność

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych jest brak działania teratogennego rysperydonu na płody szczurów i królików.⁴ W badaniach wpływu na rozrodczość u szczurów zaobserwowano niepożądane działania dotyczące:

• zachowań rodziców podczas kojarzenia się w pary
• masy urodzeniowej potomstwa
• przeżywalności potomstwa

Ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym u szczurów wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u dorosłych osobników.⁵ Co istotne, również inne leki będące antagonistami dopaminy, gdy były podawane ciężarnym zwierzętom, negatywnie wpływały na procesy uczenia się oraz rozwój motoryczny potomstwa.⁶

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach zaobserwowano zwiększoną śmiertelność młodych osobników oraz opóźnienie w ich rozwoju fizycznym.⁷ Natomiast w 40-tygodniowym badaniu u młodych psów odnotowano opóźnione dojrzewanie płciowe.⁸

Na podstawie parametru AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) ustalono, że u psów otrzymujących dawkę 3,6 razy większą od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę) nie wystąpił wpływ na wzrost kości długich. Jednakże wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe obserwowano przy dawce 15-krotnie przekraczającej maksymalną ekspozycję u młodzieży.⁹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjał genotoksyczny rysperydonu. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że rysperydon nie wykazuje działania genotoksycznego.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

W badaniach dotyczących potencjału rakotwórczego rysperydonu przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano następujące zmiany nowotworowe:

• powiększenie gruczolaka przysadki (u myszy)
• gruczolak trzustki (u szczurów)
• gruczolak gruczołów mlecznych (u obu gatunków)

Rozwój tych guzów można powiązać z długotrwałym antagonistycznym działaniem rysperydonu wobec receptora D2 oraz wynikającą z tego hiperprolaktynemią. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych obserwacji dotyczących gryzoni w kontekście ryzyka dla ludzi pozostaje nieznane.¹¹

Wpływ na odstęp QT

Modele zwierzęce zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że podawanie dużych dawek rysperydonu może powodować wydłużenie odstępu QT. Teoretycznie, taki efekt mógłby zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.¹²