Właściwości farmakodynamiczne
Sunitinib Synthon 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inne inhibitory kinazy białkowej, sklasyfikowany pod kodem ATC: L01EX01. Substancja aktywna występuje w postaci sunitynibu jabłczanu w kapsułkach twardych o trzech dostępnych mocach: 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg.¹²

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje wielokierunkowe działanie na poziomie molekularnym, funkcjonując jako inhibitor licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK). Receptory te odgrywają istotną rolę w procesach wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz powstawania przerzutów nowotworowych. W badaniach zidentyfikowano, że sunitynib hamuje aktywność następujących receptorów:³

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3)
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Warto podkreślić, że zarówno podstawowy metabolit sunitynibu, jak i sam sunitynib, wykazują podobne działanie w testach biochemicznych i komórkowych, co potwierdza ich zbliżoną aktywność farmakodynamiczną.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa sunitynibu została przeprowadzona w trzech głównych wskazaniach:⁵

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) u pacjentów opornych na imatynib (z progresją choroby podczas leczenia imatynibem lub po nim) lub nietolerujących imatynibu (z objawami toksyczności uniemożliwiającymi kontynuację leczenia)
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Parametry oceny skuteczności terapeutycznej różniły się w zależności od badanego wskazania:⁶

• W GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W pNET – czas przeżycia wolny od progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

W terapii GIST przeprowadzono dwa istotne badania kliniczne:⁷

Badanie wstępne z eskalacją dawki

Pierwsze badanie miało charakter otwarty, zakładało eskalację dawki i objęło pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). Niepowodzenie leczenia było związane z opornością lub nietolerancją terapii. Do badania zakwalifikowano 97 pacjentów, którzy otrzymywali różne schematy dawkowania. Z tej grupy 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). W tym badaniu mediana czasu do progresji nowotworu (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0-46,0).⁸

Badanie kliniczne fazy III

Drugie badanie było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, które objęło pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). W badaniu tym 312 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 50 mg (207 pacjentów) lub placebo (105 pacjentów). Lek podawano doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2, do momentu progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do progresji nowotworu (TTP). W analizie okresowej mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem wyniosła 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) według oceny niezależnej komisji weryfikującej, co było wartością istotnie statystycznie wyższą w porównaniu do grupy placebo, gdzie mediana TTP wyniosła 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0). Dodatkowo wykazano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu całkowitym (OS) na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]. Ryzyko zgonu u pacjentów otrzymujących placebo było dwukrotnie wyższe w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹⁰

Po uzyskaniu pozytywnych wyników skuteczności i bezpieczeństwa w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie w fazie otwartej badania sunitynib przyjmowało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.¹¹

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas analizy okresowej, co przedstawiono w poniższej tabeli.¹²

Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem; NA = nie dotyczy; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS = czas przeżycia całkowitego; PFS = czas przeżycia wolnego od progresji choroby; TTP = czas do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza

^a Wyniki dotyczące leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby dotyczą populacji ITT i oparte są na wynikach centralnej oceny radiologicznej.

^b Wyniki dotyczące skuteczności dla 99 pacjentów z grupy placebo, u których rozpoczęto leczenie sunitynibem po odślepieniu badania. W momencie zmiany z placebo na sunitynib ponownie wyznaczano wartości wyjściowe, a analizy skuteczności oparto na ocenie badaczy.

^c Wartości PFS dla analizy okresowej uaktualniono po ponownym przeliczeniu danych oryginalnych.

Powyższe dane wykazują, że sunitynib jest skutecznym lekiem w terapii nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego u pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu, istotnie wydłużając zarówno czas do progresji nowotworu, jak i czas przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu do placebo.¹³