Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niniejszy rozdział zawiera szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów produktem Sunitinib Synthon. Zalecenia te wynikają z danych klinicznych oraz doświadczeń post-marketingowych i mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania leku.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane, ponieważ może powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co wiąże się z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas terapii sunitynibem mogą wystąpić liczne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp.³

Zgłaszano przypadki wystąpienia poważnych reakcji skórnych, w tym:

• piodermia zgorzelinowa – objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia
• rumień wielopostaciowy (EM)
• przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych reakcji prowadziły do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), leczenie sunitynibem należy natychmiast przerwać. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne mogą wystąpić w różnych lokalizacjach i w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu. W badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano krwotoki z:

• przewodu pokarmowego
• układu oddechowego
• dróg moczowych
• mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęstszym powikłaniem krwotocznym, występującym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły krwawienia. Choć większość krwotoków z nosa nie była poważna, w rzadkich przypadkach prowadziły one do zgonu.⁵

Opisywano również krwotoki z guza nowotworowego, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą występować nagle. Szczególnie niebezpieczne są krwotoki z guzów płuc, które mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami), GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i rakiem płuca leczonych sunitynibem odnotowano przypadki krwotoku płucnego, z których część zakończyła się zgonem. Należy zaznaczyć, że sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuca.⁶

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają szczególnej uwagi i powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym:

• wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR]
• badanie przedmiotowe

⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego to:

• biegunka
• nudności i/lub wymioty
• ból brzucha
• niestrawność
• zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁸

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem odnotowano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Wszystkich pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio kontrolować ich stan. W przypadku pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu raportowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Obserwowano także przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. Zdarzenia te na ogół były odwracalne i zwykle nie wymagały przerwania leczenia, jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹¹

U pacjentów leczonych sunitynibem konieczne jest oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• niewydolność serca
• kardiomiopatię
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Poza samym działaniem leku nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej sunitynibem. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub chorobami układu krążenia w wywiadzie sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹³

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak:

• zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• objawowa zastoinowa niewydolność serca
• udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• zator tętnicy płucnej

Nie wiadomo, czy pacjenci z takimi schorzeniami mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.¹⁴

Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka również należy rozważyć wyjściową ocenę LVEF.¹⁵

Postępowanie w przypadku wystąpienia objawów kardiologicznych:

• Przy klinicznych objawach zastoinowej niewydolności serca – zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu
• U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej – należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę

^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz komorowe zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z:

• wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• bradykardią
• zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne stosowanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.¹⁸

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁹

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi takimi zdarzeniami były:

• udar naczyniowy mózgu
• przemijający napad niedokrwienny
• zawał mózgu

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, to:

• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca
• choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

²⁰

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia następujących objawów, należy rozważyć możliwość mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego:

• niedokrwistość hemolityczna
• małopłytkowość
• zmęczenie
• objawy neurologiczne o charakterze zmiennym
• zaburzenia czynności nerek
• gorączka

Mikroangiopatia zakrzepowa może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustępowanie objawów tego zaburzenia.²²

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami przed włączeniem sunitynibu. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować czynność tarczycy regularnie co 3 miesiące.²³

Pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U osób z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁵

Raportowano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.²⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.²⁷

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby:

• przed rozpoczęciem leczenia
• podczas każdego cyklu leczenia
• w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Monitorowane parametry to:

• aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)
• aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT)
• stężenie bilirubiny

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁸

Zaburzenia czynności nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.²⁹

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, to:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

³⁰

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dokładnie zbadane. Raportowano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³¹

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³²

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem raportowano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.³³

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu ponownego włączenia leku po dużych interwencjach chirurgicznych, decyzja o wznowieniu leczenia sunitynibem powinna opierać się na klinicznej ocenie rekonwalescencji po zabiegu.³⁴

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane zagrożenie.³⁵

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka ONJ.³⁶

Zalecenia przed rozpoczęciem terapii sunitynibem:

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego
• Wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych
• U pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie bisfosfoniany dożylnie – unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych, jeśli to możliwe

³⁷

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.³⁹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁴⁰

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• dużą wielkość guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i leczyć w razie wystąpienia klinicznych wskazań. Jako profilaktykę warto rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.⁴¹

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Raportowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁴²

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴³

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach było objawowe klinicznie i wymagało hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁴⁴

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁵