Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib Synthon 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Charakterystyka farmakokinetyczna sunitynibu została dokładnie oceniona w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotne jest zaznaczenie, że profil farmakokinetyczny wykazywał podobieństwo zarówno wśród wszystkich badanych populacji pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników.¹

Zależność dawka-efekt i kumulacja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi – pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynib ulega kumulacji, z 3-4-krotnym wzrostem stężenia samego sunitynibu oraz 7-10-krotnym wzrostem stężenia jego podstawowego czynnego metabolitu. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po 10-14 dniach podawania.²

Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9–101 ng/ml. Jest to wartość stężenia docelowego, przewidywanego na podstawie badań przedklinicznych jako wystarczającego do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit stanowi 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Warto podkreślić, że nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego głównego czynnego metabolitu zarówno podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, jak i w trakcie powtarzanych cyklów stosowanych schematów dawkowania.³

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się zazwyczaj po 6-12 godzinach od podania (tmax). Istotną cechą jest brak wpływu pokarmu na biodostępność leku, co ułatwia jego stosowanie w praktyce klinicznej.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się z białkami osocza zarówno sunitynibu (95%), jak i jego podstawowego czynnego metabolitu (90%), niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek.⁵

Metabolizm i interakcje metaboliczne

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje powstanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi również przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁶

Obliczone in vitro wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie nasilają w klinicznie istotnym stopniu metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to istotnie zmieniać stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak najczęściej nie wykrywano ich w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 34–62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosił około 40–60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego był dłuższy i wynosił 80–110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wskazują, że sunitynib jest substratem BCRP (białko oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, będącym inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznej ekspozycji na sunitynib i jego metabolit.¹¹

Wspomniane badanie było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (w dawce 250 mg na dobę) i sunitynibu (w dawce 37,5 mg na dobę w kohorcie nr 1 [n=4] oraz 50 mg na dobę w kohorcie nr 2 [n=7], według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Zaobserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie interakcji międzylekowych, jednak ze względu na małą liczbę uczestników i znaczną zmienność osobniczą, wyniki te należy interpretować ostrożnie.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowita ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh).¹³

Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5,0-krotnie górną granicę normy gdy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było związane z przerzutami do wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Synthon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>15

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane podczas hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczących zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁹

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (2 badania dotyczyły guzów litych, 1 badanie dotyczyło GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Na podstawie tej analizy przewiduje się, że dawka około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli na uzyskanie porównywalnej ekspozycji na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (między 75 a 125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²¹

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki [MTD] ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Ponadto, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wynosiła od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a w niektórych przypadkach została zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg na dobę).²²