Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Synthon

Badania przedkliniczne leku Sunitinib Synthon (zawierającego sunitynibu jabłczan w ilości odpowiadającej 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg sunitynibu) dostarczyły kompleksowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, co pozwoliło na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa tej substancji w warunkach eksperymentalnych.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności sunitynibu trwające do 9 miesięcy, przeprowadzone na szczurach i małpach, wykazały wyraźny wpływ leku na liczne narządy i układy organizmu przy klinicznie istotnych poziomach stężenia osoczowego. Narządy docelowe, na które oddziaływał sunitynib obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – manifestujący się nudnościami i biegunkami u małp
• Nadnercza – z objawami przekrwienia kory i/lub krwotoków zarówno u szczurów jak i małp, przy czym u szczurów dochodziło dodatkowo do martwicy z następczym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – obserwowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – wykazano degranulację komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – z przerostem gronek
• Stawy – ze zgrubieniem płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowe badania ujawniły inne istotne efekty działania sunitynibu, w tym: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Za specyficzne farmakologicznie działanie sunitynibu uznano zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki). Co istotne, większość zaobserwowanych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.³

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został kompleksowo oceniony zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁴

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• W badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie stwierdzono indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Zaobserwowano natomiast poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• W badaniach in vivo sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁵

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono kilka badań oceniających potencjał rakotwórczy sunitynibu, uwzględniając różne modele zwierzęce i schematy dawkowania.⁶

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) u myszy transgenicznych rasH2, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce wynoszącej 200 mg/kg mc./dobę.⁷

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości po codziennym podaniu doustnym sunitynibu (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) u myszy transgenicznych rasH2, podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę przez 1 miesiąc lub 6 miesięcy leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zaobserwowano:⁸

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące efekty:⁹

• U samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zwiększył się odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił:
  • U samic szczurów po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
  • U samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka zaobserwowano po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ sunitynibu na płodność, rozwój zarodków, płodów oraz rozwój postnatalny potomstwa.¹¹

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu produktu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:¹²

• U samic – oddziaływanie leku na płodność w postaci:
  • Atrezji pęcherzyków
  • Zwyrodnienia ciałek żółtych
  • Zmian błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenia masy macicy i jajników
• U samców szczurów – wpływ leku na płodność manifestujący się:
  • Zanikiem kanalików jąder
  • Zmniejszeniem liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszeniem ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Efekty te obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹³

Wpływ na zarodki i płody

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁴

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Te efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów wiązała się ze:¹⁶

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe efekty zaobserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

Działanie teratogenne

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, objawiających się zwiększoną częstością występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Te wady obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików wpływ leku na rozwój przejawiał się:¹⁹

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego

Sunitynib był oceniany w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów przy dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę. Badania wykazały:²⁰

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Zaobserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę, natomiast nie wystąpił toksyczny wpływ na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).²¹