Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa pazopanibu

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pazopanibu opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, szczególnie w kontekście jego mechanizmu działania polegającego na hamowaniu receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR)¹.

Wpływ na tkanki i narządy w badaniach wielokrotnych dawek

W badaniach z wielokrotnym podawaniem pazopanibu gryzoniom zaobserwowano, że lek wpływa na różne tkanki, w tym kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę. Zmiany te były związane z farmakologicznym działaniem polegającym na hamowaniu VEGFR i/lub zakłócaniu szlaków sygnalizacji zależnych od VEGF. Co istotne, większość obserwowanych zmian wystąpiła przy stężeniach w osoczu niższych niż te osiągane w warunkach klinicznych².

Dodatkowo zaobserwowano skutki uboczne takie jak zmniejszenie masy ciała, biegunki i/lub objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w przewodzie pokarmowym spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na pazopanib w obrębie błony śluzowej (u małp), albo działaniem farmakologicznym (u gryzoni)³.

U samic myszy odnotowano proliferacyjne zmiany w wątrobie w postaci ognisk eozynofilii i gruczolaków. Zmiany te pojawiły się po podaniu dawek skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC⁴.

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności u młodych osobników wykazały szczególną wrażliwość na działanie pazopanibu w okresie rozwojowym. Gdy pazopanib podawano szczurom karmionym mlekiem matki w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, spowodował on zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca. Efekty te obserwowano przy dawkach skutkujących ekspozycją stanowiącą jedynie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (na podstawie wartości AUC)⁵.

W przypadku szczurów, które nie były karmione mlekiem matki i którym podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych, które uzyskano u dorosłych szczurów po porównywalnej ekspozycji⁶.

U dzieci i młodzieży zwiększa się ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów w porównaniu do dorosłych pacjentów. Zaobserwowano zmiany takie jak zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC⁷.

Wpływ na reprodukcję, płodność i teratogenność

Badania na zwierzętach wykazały, że pazopanib wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Co istotne, efekty te obserwowano przy dawkach skutkujących ekspozycją ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC)⁸.

Działania niepożądane związane z reprodukcją obejmowały:

• Zmniejszenie płodności u samic⁹
• Zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych¹⁰
• Wczesne resorpcje i obumieranie zarodków¹¹
• Zmniejszenie masy ciała płodu¹²
• Wady rozwojowe układu krążenia¹³

U gryzoni dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników¹⁴.

W badaniu wpływu pazopanibu na płodność samców szczura nie stwierdzono wpływu na krycie lub płodność. Jednakże zaobserwowano następujące zmiany po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (w oparciu o wartości AUC):

• Zmniejszenie masy jąder i najądrzy¹⁵
• Zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników¹⁶
• Zmniejszenie ruchliwości plemników¹⁷
• Zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach¹⁸

Genotoksyczność

Pazopanib został poddany szeregowi testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne. Przeprowadzone badania obejmowały:

• Test Amesa (test odwrotnej mutacji na bakteriach)¹⁹
• Test aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych²⁰
• Test mikrojądrowy in vivo u szczura²¹

Wyniki tych badań wskazują, że pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego²².

Należy jednak zaznaczyć, że syntetyczny produkt pośredni używany w syntezie pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, ale okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy²³.

Rakotwórczość

Potencjalne działanie rakotwórcze pazopanibu badano w dwuletnich badaniach na gryzoniach. W tych badaniach zaobserwowano:

• Zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy²⁴
• Zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów²⁵

Uwzględniając właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że obserwowane zmiany nowotworowe nie przedstawiają zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib²⁶.