Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib jest lekiem przeciwnowotworowym, którego parametry farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane u pacjentów z guzami litymi. Poniżej przedstawiono charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku z podziałem na kluczowe procesy.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmₐₓ) wynosi około 19 ± 13 μg/ml i jest osiągane po medianie czasu 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h). Wartości AUC₀₋∞ w tych warunkach wynoszą około 650 ± 500 μg.h/ml. Przy codziennym podawaniu leku obserwuje się zwiększenie AUC₀₋T od 1,23 do 4 razy. Istotne jest, że nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmₐₓ po podawaniu pazopanibu w dawkach przekraczających 800 mg.¹

Obecność pokarmu istotnie wpływa na biodostępność leku – ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z jedzeniem. Podawanie leku z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmₐₓ. W związku z tym, aby zminimalizować zmienność wchłaniania, pazopanib należy podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.²

Forma podania leku również ma znaczenie dla jego farmakokinetyki. Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC₍₀₋₇₂₎ o 46% i Cmₐₓ około dwukrotnie w porównaniu z podaniem całej tabletki. Dodatkowo następuje skrócenie tmₐₓ o około 2 godziny. Wskazuje to na zwiększoną biodostępność i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu w formie rozkruszonej.³

Dystrybucja

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo wiązanie z ludzkimi białkami osocza przekracza 99% i nie wykazuje zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może mieć znaczenie dla jego dystrybucji i interakcji z innymi lekami.⁴

Metabolizm

Metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co wykazano w badaniach in vitro. Powstają cztery podstawowe metabolity leku, które odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu. Aktywność metabolitów jest zróżnicowana – jeden z nich hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, natomiast działanie pozostałych jest od 10 do 20 razy słabsze. W związku z tym, działanie terapeutyczne pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na lek w postaci niezmienionej.⁵

Eliminacja

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania leku wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem, a przez nerki zostaje wydalone jedynie mniej niż 4% podanej dawki.<sup data-drug="Pazopanib Pharmascience" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie 6

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania wykazały, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wykonane analizy z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, obejmujące osoby z początkowymi wartościami klirensu kreatyniny (CLCR) w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.⁷

W związku z powyższym, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 30 ml/min. Należy jednak zachować ostrożność u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, ponieważ brak jest doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pazopanibu różni się istotnie w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:

Łagodne zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) mediany Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ pazopanibu w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu stanowią odpowiednio około 44% i 39% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. ^{1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.”>10}

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby: Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowią odpowiednio tylko około 18% i 15% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względu na znacząco zmniejszoną ekspozycję oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). ^{3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).”>11}

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne pazopanibu badano również w populacji pediatrycznej. Po podaniu leku w dawce 225 mg/m² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży, parametry farmakokinetyczne (Cmₐₓ, Tmₐₓ i AUC) były podobne do parametrów obserwowanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych dawką 800 mg pazopanibu. Istotnym wnioskiem z tych badań jest brak znaczącej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹²