Interakcje pazopanibu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Wynika to głównie z jego profilu metabolicznego oraz właściwości farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji lekowych pazopanibu oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z innymi lekami.¹

Metabolizm pazopanibu i drogi eliminacji

Pazopanib podlega metabolizmowi oksydacyjnemu głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z mniejszym udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Pazopanib jest również substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Ten profil metaboliczny sprawia, że lek jest podatny na interakcje z inhibitorami i induktorami wymienionych szlaków enzymatycznych i transportowych.²

Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może znacząco zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 dni prowadziło do zwiększenia średniej wartości AUC₀₋₂₄ o 66% i Cₘₐₓ o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem. Porównanie parametrów farmakokinetycznych wykazało, że zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg podczas jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 powoduje ekspozycję podobną do tej obserwowanej przy monoterapii 800 mg pazopanibu. Należy jednak pamiętać, że u niektórych pacjentów ekspozycja może być nawet większa niż po zastosowaniu standardowej dawki 800 mg.³

Do silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą istotnie zwiększać stężenie pazopanibu, należą:⁴

• itrakonazol
• klarytromycyna
• atazanawir
• indynawir
• nefazodon
• nelfinawir
• rytonawir
• sakwinawir
• telitromycyna
• worykonazol

Sok grejpfrutowy, jako inhibitor CYP3A4, również może prowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu.⁵

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z lapatynibem (substrat i słaby inhibitor CYP3A4 i P-gp oraz silny inhibitor BCRP) w dawce 1500 mg prowadziło do zwiększenia wartości AUC₀₋₂₄ i Cₘₐₓ pazopanibu o 50-60%. Mechanizm tej interakcji wynika prawdopodobnie z hamowania aktywności P-gp i/lub BCRP przez lapatynib.⁶

Zalecenia: Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, dawka pazopanibu powinna zostać zmniejszona do 400 mg na dobę, z możliwością dalszej redukcji w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Należy również unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp lub BCRP, wybierając w miarę możliwości leki, które nie hamują tych białek transportowych lub hamują je w minimalnym stopniu.⁷

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz jego dystrybucję, w tym przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Zalecenia: Zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego CYP3A4, P-gp lub BCRP, lub wywierających takie działanie tylko w minimalnym stopniu.⁹

Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze

Pazopanib może wpływać na metabolizm i farmakokinetykę innych leków poprzez hamowanie lub indukowanie określonych enzymów i białek transportowych.¹⁰

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1. W badaniach klinicznych wykazano, że pazopanib podawany w dawce 800 mg raz na dobę:¹¹

• Nie wpływa istotnie klinicznie na metabolizm kofeiny (substrat CYP1A2), warfaryny (substrat CYP2C9) i omeprazolu (substrat CYP2C19)
• Zwiększa o około 30% średnie wartości AUC i Cₘₐₓ midazolamu (substrat CYP3A4)
• Zwiększa o 33% do 64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6)

Jednoczesne stosowanie pazopanibu (800 mg raz na dobę) z paklitakselem (substrat CYP3A4 i CYP2C8, dawka 80 mg/m² raz w tygodniu) prowadziło do zwiększenia AUC i Cₘₐₓ paklitakselu o średnio 26% i 31%.¹²

Wpływ na białka transportowe

Pazopanib i jego metabolity (GSK1268992 i GSK1268997) mogą hamować aktywność BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym, co może wpływać na wchłanianie innych leków będących substratami tych białek transportowych. Badania in vitro wykazały również, że pazopanib hamuje ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1), co może wpływać na farmakokinetykę substratów OATP1B1, takich jak statyny.¹³

Hamowanie UGT1A1

Pazopanib in vitro jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Wykazano, że jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m² i irynotekanem w dawce 150 mg/m² powodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu, który jest substratem OATP1B1 i UGT1A1). Wpływ ten może być jeszcze bardziej nasilony u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w porównaniu do pacjentów z allelem typu dzikiego, choć genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwala przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38.¹⁴

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Szczególnie istotna klinicznie jest interakcja pazopanibu z symwastatyną. W metaanalizie badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT > 3 x GGN u pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (27%) w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących statyn (14%), p = 0,038.¹⁵

Zalecenia: Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi statynami powinno być podejmowane z ostrożnością ze względu na ograniczone dane dotyczące ich wpływu na aktywność AlAT. Należy pamiętać, że pazopanib może wpływać na farmakokinetykę innych statyn (atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny) poprzez hamowanie OATP1B1.¹⁶

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku, aby zminimalizować wpływ pokarmu na wchłanianie leku.¹⁷

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cₘₐₓ). Wynika to z faktu, że rozpuszczalność pazopanibu zależy od pH, a zwiększenie pH soku żołądkowego zmniejsza jego rozpuszczalność i wchłanianie.¹⁸

Zalecenia:¹⁹

• Należy unikać jednoczesnego stosowania pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego
• Jeśli konieczne jest stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI), zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z PPI
• W przypadku konieczności stosowania antagonisty receptora H₂, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H₂
• Krótko działające leki zobojętniające powinny być przyjmowane co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po przyjęciu pazopanibu

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających interakcje pazopanibu z alkoholem. Jednak biorąc pod uwagę profil metaboliczny pazopanibu i potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z tym lekiem.

Należy uwzględnić następujące potencjalne interakcje:

• Zarówno pazopanib, jak i alkohol metabolizowane są w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności
• Alkohol może indukować enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, co potencjalnie mogłoby wpływać na metabolizm pazopanibu, choć efekt ten jest zwykle obserwowany przy chronicznym nadużywaniu alkoholu
• Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie, zawroty głowy lub nudności

Zalecenia: Ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko hepatotoksyczności oraz nasilenie działań niepożądanych zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu i alkoholu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub z podwyższoną aktywnością transaminaz powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu podczas terapii pazopanibem.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi lekami

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje pazopanibu z innymi lekami oraz substancjami, mechanizmy tych interakcji, ich efekty kliniczne, poziom istotności oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy pamiętać, że lista ta nie jest wyczerpująca i zawsze należy rozważyć potencjalne interakcje przy wprowadzaniu nowych leków u pacjentów otrzymujących pazopanib.²⁰