Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pazopanibu

Pazopanib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, którego stosowanie wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności istotnych przy stosowaniu tego leku.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas terapii pazopanibem odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i dostosować dawkowanie w zależności od stanu klinicznego.²

Rekomendowane dawkowanie w zależności od stanu wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz podwyższona aktywność AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN) zalecana dawka wynosi 800 mg na dobę³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN) zalecana jest zmniejszona dawka 200 mg na dobęMonitorowanie czynności wątroby

  Wskaźniki czynności wątroby powinny być kontrolowane według następującego schematu:⁷

  • Przed rozpoczęciem leczenia
  • W 3, 5, 7 i 9 tygodniu terapii
  • W 3 i 4 miesiącu leczenia
  • Następnie okresowo po 4 miesiącu leczenia lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi

  Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

  Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem, można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce 400 mg raz na dobę z cotygodniowym monitorowaniem wątroby przez 8 tygodni. W przypadku ponownego zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x GGN należy zakończyć leczenie
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN	Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

  U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia, ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. W przypadku takich pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT > 3 x GGN należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.^{Nadciśnienie tętnicze}

  Podczas stosowania pazopanibu obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym epizody przełomu nadciśnieniowego. Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego.⁹

  Monitoring ciśnienia tętniczego powinien obejmować:¹⁰

  • Wczesną kontrolę po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu)
  • Regularne pomiary z dużą częstością w trakcie terapii

  Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) występuje najczęściej wcześnie w trakcie leczenia – około 40% przypadków do dnia 9., a około 90% przypadków w pierwszych 18 tygodniach.¹¹

  W przypadku wystąpienia nadciśnienia należy szybko wdrożyć leczenie hipotensyjne i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę pazopanibu. W przypadku przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia opornego na leczenie należy przerwać stosowanie pazopanibu.¹²

  Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

  W związku z leczeniem pazopanibem obserwowano PRES/RPLS, który może manifestować się:¹³

  • Bólem głowy
  • Nadciśnieniem tętniczym
  • Napadami drgawkowymi
  • Sennością, dezorientacją
  • Ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia
  • Innymi zaburzeniami neurologicznymi

  PRES/RPLS może prowadzić do zgonu, dlatego w przypadku jego wystąpienia należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁴

  Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc

  W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc i zapalenie płuc, które mogą prowadzić do zgonu. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego sugerujących ILD/zapalenie płuc i przerwać leczenie u pacjentów, u których takie stany wystąpią.¹⁵

  Zaburzenia czynności serca/niewydolność serca

  Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka pazopanibu nie były badane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca ani u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.¹⁶

  W badaniach klinicznych z pazopanibem obserwowano:¹⁷

  • Zaburzenia czynności serca
  • Zastoinową niewydolność serca
  • Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)

  Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca podczas stosowania pazopanibu obejmują:¹⁸

  • Współistniejące nadciśnienie tętnicze
  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami

  Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności serca:¹⁹

  • U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF należy rozważyć przerwanie leczenia pazopanibem lub zmniejszenie dawki
  • Wdrożyć odpowiednie leczenie nadciśnienia tętniczego, jeśli występuje
  • Prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca
  • U pacjentów z grupy ryzyka zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF

  Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:²⁰

  • Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
  • Stosujących leki przeciwarytmiczne
  • Przyjmujących inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT
  • Z istotnymi chorobami serca

  Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramów oraz utrzymywanie prawidłowych stężeń elektrolitów (wapnia, magnezu, potasu) podczas leczenia pazopanibem.²¹

  Powikłania zakrzepowo-zatorowe

  Tętnicze incydenty zakrzepowe

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano:²²

  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niedokrwienie mięśnia sercowego
  • Udar niedokrwienny mózgu
  • Przemijający napad niedokrwienny (TIA)

  Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których incydent zakrzepowy wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.²³

  Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepicę żył i zator płucny, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania była wyższa u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (STS) (5%) niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) (2%).²⁴

  Mikroangiopatia zakrzepowa

  W badaniach klinicznych pazopanibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z bewacyzumabem lub topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową. U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Po przerwaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów.²⁵

  Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.²⁶

  Incydenty krwotoczne

  W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie, krwotok do mózgu lub klinicznie istotny krwotok z przewodu pokarmowego.²⁷

  Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze znacznym ryzykiem krwotoku.²⁸

  Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

  Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak:²⁹

  • Nadciśnienie tętnicze
  • Tętniak w wywiadzie

  Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z ryzykiem tych powikłań.³⁰

  Gojenie ran

  Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Inhibitory VEGF mogą upośledzać proces gojenia, dlatego zaleca się:³¹

  • Przerwanie leczenia pazopanibem co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną
  • Wznowienie leczenia po operacji dopiero po ocenie klinicznej gojenia ran
  • Przerwanie stosowania pazopanibu u pacjentów, u których doszło do rozejścia się brzegów rany

  Niedoczynność tarczycy

  W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy. Zaleca się:³²

  • Wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia
  • Wdrożenie odpowiedniego leczenia u pacjentów z niedoczynnością tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu
  • Uważną obserwację pacjentów w trakcie leczenia pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy
  • Okresowe kontrolowanie laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy

  Białkomocz

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano przypadki białkomoczu. Zaleca się:³³

  • Wykonanie badania ogólnego moczu przed rozpoczęciem leczenia
  • Okresowe powtarzanie badania w trakcie leczenia
  • Obserwację pacjentów pod kątem zwiększonego białkomoczu
  • Przerwanie stosowania pazopanibu w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego

  Zespół rozpadu guza (TLS)

  Stosowanie pazopanibu wiązało się z występowaniem zespołu rozpadu guza, w tym przypadków zakończonych zgonem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem TLS to:³⁴

  • Osoby z szybko rosnącymi guzami
  • Pacjenci z dużą masą guza
  • Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
  • Pacjenci odwodnieni

  Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy rozważyć środki zapobiegawcze, takie jak leczenie hiperurykemii lub dożylne nawodnienie. Pacjenci z ryzykiem TLS powinni być uważnie monitorowani i leczeni zgodnie z wskazaniami klinicznymi.³⁵

  Odma opłucnowa

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej. Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów odmy opłucnowej.³⁶

  Dzieci i młodzież

  Ze względu na potencjalny wpływ pazopanibu na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie pourodzeniowym (wykazany u gryzoni), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 2 lat.³⁷

  Zakażenia

  Podczas leczenia pazopanibem obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.³⁸

  Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

  Badania kliniczne z jednoczesnym zastosowaniem pazopanibu z innymi lekami przeciwnowotworowymi systemowymi (np. pemetreksedem, lapatynibem, pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i/lub śmiertelności. Dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.³⁹

  Ciąża

  Badania niekliniczne wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. Jeśli pacjentka przyjmuje pazopanib w trakcie ciąży lub zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia.⁴⁰

  Interakcje

  Podczas stosowania pazopanibu należy uwzględnić następujące interakcje:⁴¹

  • Unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP) ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib
  • Rozważyć alternatywne leki, które nie hamują lub hamują w minimalnym stopniu CYP3A4, P-gp lub BCRP
  • Unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib
  • Zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami UGT1A1 (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1
  • Unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia

  Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁴²