Właściwości farmakodynamiczne leku Pazopanib Pharmascience

Pazopanib Pharmascience należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupy inhibitorów kinaz białkowych, oznaczonej kodem ATC: L01XE03. Lek występuje w postaci tabletek powlekanych zawierających 200 mg lub 400 mg pazopanibu (w postaci pazopanibu chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest podawanym doustnie silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Lek wykazuje działanie hamujące wobec receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT). Wartości IC₅₀ dla tych receptorów wynoszą odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM, co wskazuje na wysoką siłę działania inhibicyjnego pazopanibu.²

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki autofosforylację receptorów indukowaną przez ligandy, w tym VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-ß w komórkach. W warunkach in vivo lek skutecznie hamuje fosforylację VEGFR-2 indukowaną przez VEGF w płucach myszy, a także procesy angiogenezy w różnych modelach zwierzęcych oraz hamuje wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.³

Farmakogenomika

Farmakogenetyczna meta-analiza danych z 31 badań klinicznych, w których pazopanib podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, wykazała, że aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) występowała częściej u nosicieli allelu HLA-B*57:01 (19%) w porównaniu z pacjentami niebędącymi nosicielami tego allelu (10%). W analizowanej puli danych 133 z 2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01, co wskazuje na znaczenie czynników genetycznych w podatności na hepatotoksyczność związaną z leczeniem pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne w raku nerkowokomórkowym (RCC)

Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem wielu ośrodków. W badaniu wzięło udział 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.⁵

Głównym celem badania była ocena i porównanie obu grup pod względem przeżycia bez progresji choroby (PFS, progression-free survival). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS, overall survival). Dodatkowo oceniano również ogólny wskaźnik odpowiedzi na lek oraz czas trwania odpowiedzi.⁶

Charakterystyka pacjentów w badaniu RCC

W badaniu uczestniczyło 435 pacjentów, z czego 233 nie było wcześniej leczonych, a 202 pacjentów otrzymywało pazopanib jako leczenie drugiego rzutu po wcześniejszej terapii z zastosowaniem IL-2 lub INFα. Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był porównywalny w grupach otrzymujących pazopanib i placebo (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%).⁷

U większości pacjentów stwierdzono korzystne (39%) lub pośrednie (54%) czynniki rokownicze według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. Wszyscy uczestnicy badania mieli histopatologicznie potwierdzony jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu. Około połowa wszystkich pacjentów miała zmiany nowotworowe w 3 lub więcej narządach. Najczęstszymi miejscami przerzutów na początku badania były płuca (74%) i/lub węzły chłonne (54%).⁸

Odsetek pacjentów wcześniej nieleczonych i leczonych cytokinami był podobny w obu grupach terapeutycznych (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów z wcześniejszym leczeniem cytokinami, u większości (75%) stosowano schematy oparte na interferonie.⁹

Podobne odsetki pacjentów w obu grupach przeszły uprzednio resekcję nerki (89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo) lub otrzymali wcześniej radioterapię (odpowiednio 22% i 15% w grupach pazopanibu i placebo).¹⁰

Wyniki skuteczności w badaniu RCC

Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – przeżycia bez progresji choroby (PFS) – została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych dla całej badanej populacji, obejmującej zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów uprzednio leczonych cytokinami.¹¹

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w grupie pacjentów otrzymujących pazopanib w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od wcześniejszego leczenia. Mediana PFS w grupie pacjentów otrzymujących pazopanib wyniosła 9,2 miesiąca, podczas gdy w grupie placebo – 4,2 miesiąca. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,46, co oznacza zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 54% w grupie pacjentów leczonych pazopanibem.¹²

Szczególnie wyraźną korzyść zaobserwowano w podgrupie pacjentów nieleczonych wcześniej, gdzie mediana PFS wyniosła 11,1 miesiąca w grupie pazopanibu w porównaniu z 2,8 miesiąca w grupie placebo (HR=0,40). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami mediana PFS wyniosła odpowiednio 7,4 miesiąca vs 4,2 miesiąca (HR=0,54).¹³

W odniesieniu do wskaźnika odpowiedzi obiektywnej (ORR, objective response rate), pazopanib wykazał znaczącą przewagę nad placebo. U pacjentów otrzymujących pazopanib ORR wyniósł 30%, podczas gdy w grupie placebo – 3%, co potwierdziło skuteczność przeciwnowotworową pazopanibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego.¹⁴