Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Subinit 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Subinit

Dane przedkliniczne dotyczące sunitynibu, substancji czynnej leku Subinit, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach trwających do 9 miesięcy przeprowadzonych na szczurach i małpach wykazano, że sunitynib wpływa na wiele narządów i układów przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu. Główne zmiany zaobserwowano w następujących narządach:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze żeńskie – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Potencjał genotoksyczny

Ocenę potencjalnych właściwości genotoksycznych sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:³

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁴

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w kilku modelach zwierzęcych:⁵

Badania na myszach transgenicznych rasH2

• W miesięcznym badaniu z zastosowaniem różnych dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) podawanych doustnie w sposób ciągły, rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę)⁶
• W 6-miesięcznym badaniu przy dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia przy ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową, obserwowano:⁷
  • przypadki raka żołądka i dwunastnicy
  • zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
  • hiperplazję błony śluzowej żołądka

Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach z następującą po nich 7-dniową przerwą, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>8}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy:
  • u samic szczurów przy dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów)
  • u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka u samców szczurów przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi nowotworów zaobserwowanych w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało ustalone.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic.¹⁰ Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano:¹¹

• Wpływ na płodność samic przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:
  • atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • zwyrodnienie ciałek żółtych
  • zmiany błony śluzowej macicy
  • zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców u szczurów przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:
  • zanik kanalików jąder
  • zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na zarodki i płody

Badania przedkliniczne wykazały również wpływ sunitynibu na zarodki i płody:¹²

Wpływ na rozwój embrionalny

Sunitynib wykazywał również wpływ na rozwój embrionalny:¹³

• U szczurów w okresie organogenezy przy dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 5,5 razy większa niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Głównie opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
• U królików:
  • Rozszczep wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu zbliżonych do poziomów klinicznych u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania prenatalnego i postnatalnego rozwoju potomstwa

W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>14}

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)