Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia produktem Subinit konieczne jest uwzględnienie szerokiego spektrum potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić w trakcie terapii. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, aby zapewnić pacjentom maksymalne bezpieczeństwo podczas leczenia sunitynibem.¹

Interakcje lekowe

Podczas leczenia sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie obniża skuteczność leczenia. Podobnie należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one znacząco zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu, prowadząc do nasilenia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

W trakcie terapii sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują: suchość skóry, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze oraz wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp.³

Raportowano ciężkie reakcje skórne, takie jak:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem⁴
• Rumień wielopostaciowy (EM)⁵
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)⁶
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)⁷

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. U pacjentów z podejrzeniem EM, w niektórych przypadkach tolerowano ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej. Część pacjentów była dodatkowo leczona kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁸

Krwotoki i krwawienia z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁹

Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre przypadki krwotoku z nosa miały charakter ciężki, ale rzadko prowadziły do zgonu.¹⁰

Należy zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia krwawienia z guza, które czasami może być związane z martwicą nowotworu i prowadzić do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.¹¹

Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym:

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowane działania niepożądane ze strony układu pokarmowego to:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku¹³

W razie wystąpienia powyższych działań niepożądanych, leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹⁴

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem odnotowano przypadki ciężkich, czasem prowadzących do zgonu powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁵

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.¹⁷

Zaburzenia hematologiczne

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano:

• Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili
• Zmniejszenie liczby płytek krwi¹⁸

Powyższe zdarzenia zwykle były odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁹

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które mogą występować zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem.²⁰

U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.²¹

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego²²

Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka jej rozwoju innych niż wpływ samego leku.²³

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.²⁴

Ze wszystkich badań klinicznych sunitynibu wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne, takie jak:

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej²⁵

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.²⁶

Lekarz powinien zawsze rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, zwłaszcza tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się również wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w jej trakcie.²⁷

U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.²⁸

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.³⁰

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi³¹

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.³²

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z leczeniem, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.³³

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem odnotowywano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, które czasem prowadziły do zgonu. Do najczęstszych zdarzeń należały:

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu³⁴

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, to:

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie³⁵

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.³⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą czasami prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³⁷

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed rozpoczęciem terapii sunitynibem.³⁹

W trakcie leczenia sunitynibem należy:

• Kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy
• Starannie obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy
• Wykonywać badania laboratoryjne czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami u pacjentów z objawami sugerującymi zaburzenia czynności tarczycy⁴⁰

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.⁴¹

Należy pamiętać, że niedoczynność tarczycy była opisywana zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.⁴²

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy miało charakter przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.⁴³

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.⁴⁴

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.⁴⁵

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby [aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz stężenie bilirubiny]:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych⁴⁶

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.⁴⁷

Czynność nerek

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁸

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, to:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznica
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza⁴⁹

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.⁵⁰

Opisywano również przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁵¹

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁵²

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran.⁵³

Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.⁵⁴

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁵⁵

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ang. Osteonecrosis of the Jaw, ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁵⁶

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Subinit i dożylnie bisfosfonianów.⁵⁷

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Subinit należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.⁵⁸

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁵⁹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek.⁶⁰

U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa⁶¹

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁶²

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁶³

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu⁶⁴

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁶⁵

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁶⁶

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁶⁸

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁶⁹