Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Analiza wyników wykazała spójny profil farmakokinetyczny zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u osób zdrowych, co wskazuje na przewidywalność zachowania leku w organizmie niezależnie od stanu klinicznego badanej populacji.¹

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja leku

Sunitynib charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 25 do 100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania sunitynib wykazuje wyraźną tendencję do kumulacji w organizmie – jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie podstawowego czynnego metabolitu wzrasta nawet 7-10-krotnie. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty po 10-14 dniach regularnego podawania. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie istotne klinicznie, ponieważ odpowiada wartościom określonym w badaniach przedklinicznych jako hamujące fosforylację receptorów in vitro, a jednocześnie skuteczne w hamowaniu wzrostu lub powodujące regresję guzów nowotworowych in vivo.²

Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek, co świadczy o jego istotnym udziale w działaniu farmakologicznym. Podczas regularnego stosowania sunitynibu nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki leku ani jego podstawowego metabolitu, niezależnie od schematu dawkowania.³

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwykle po 6-12 godzinach (tmax). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku nie wpływa na jego biodostępność, co pozwala na elastyczność w stosowaniu terapii.⁴

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania sunitynibu z białkami osocza, wynoszący 95%, natomiast jego podstawowy czynny metabolit wiąże się w 90%, niezależnie od stężenia. Znacząca jest też pozorna objętość dystrybucji (Vd) leku, która wynosi aż 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na intensywną penetrację sunitynibu do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm i potencjalne interakcje

Metabolizm sunitynibu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten z kolei podlega dalszym przemianom metabolicznym przy udziale tego samego izoenzymu. Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, istnieje konieczność unikania jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów tego enzymu, ponieważ mogą one znacząco wpływać na stężenie leku w osoczu.⁶

Badania in vitro oceniające potencjalne interakcje metaboliczne wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit najprawdopodobniej nie przyspieszają w stopniu klinicznie istotnym metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11). Wniosek ten oparto na analizie wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów.⁷

Eliminacja leku

Eliminacja sunitynibu z organizmu odbywa się przede wszystkim poprzez wydalanie z kałem (61%), podczas gdy drogą nerkową wydalane jest około 16% podanej dawki w postaci niezmienionej oraz jako metabolity. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w płynach ustrojowych i wydzielinach – w osoczu odpowiadają za 91,5% radioaktywności, w moczu za 86,4%, a w kale za 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, natomiast zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.⁸

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w zakresie 34-62 l/h. Okres półtrwania leku po podaniu doustnym u zdrowych ochotników wynosi około 40-60 godzin dla sunitynibu oraz 80-110 godzin dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego, co wskazuje na długotrwałe utrzymywanie się aktywnych związków w organizmie.⁹

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), które należy do rodziny transporterów aktywnie usuwających substraty z komórek. W badaniu A6181038 oceniano potencjalne interakcje sunitynibu z gefitynibem, znanym inhibitorem BCRP. Wyniki badania wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu oraz łącznie sunitynibu i jego metabolitu podczas jednoczesnego podawania tych leków.¹⁰

Badanie A6181038 miało charakter wieloośrodkowy, otwarty, I/II fazy, a jego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Dodatkowym badanym aspektem były parametry farmakokinetyczne obu leków – gefitynibu (podawanego w dawce 250 mg na dobę) oraz sunitynibu (w dawce 37,5 mg na dobę w kohorcie nr 1 [n=4] i 50 mg na dobę w kohorcie nr 2 [n=7] w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Pomimo stosunkowo małej liczby uczestników badania i obserwowanej zmienności osobniczej parametrów farmakokinetycznych, nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji między tymi lekami.¹¹

Farmakokinetyka w wybranych grupach populacji

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie sunitynibu i jego głównego metabolitu. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Brak jest natomiast danych dotyczących stosowania sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh).¹²

Należy zaznaczyć, że z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów onkologicznych wykluczano osoby z istotnie podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5-krotnie górną granicę normy w przypadku, gdy podwyższenie było związane z przerzutami do wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Również ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Subinit" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14

Interesujące są dane dotyczące pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane podczas hemodializy, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była u tych pacjentów mniejsza – o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej jednoznacznie wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁶

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują na potencjalne różnice między płciami w zakresie farmakokinetyki sunitynibu. U kobiet obserwuje się około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Mimo tej różnicy, nie jest konieczne dostosowywanie dawki początkowej leku w zależności od płci pacjenta.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W analizach zastosowano modelowanie krokowe zmiennych kowariancji (stepwise covariate modelling), aby ocenić wpływ wieku, rozmiaru ciała (masa ciała lub powierzchnia ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu.¹⁸

Wyniki badań wykazały, że:

• Wiek istotnie wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent pediatryczny, tym mniejszy pozorny klirens
• Powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens¹⁹

Dodatkowo, zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z trzech badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (w tym dwa badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i jedno badanie z udziałem pacjentów z GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotny czynnik wpływający na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁰

Na podstawie tych analiz stwierdzono, że podanie dzieciom i młodzieży dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA od 1,10 do 1,87 m²) pozwala uzyskać ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną (pomiędzy 75% a 125% AUC) do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych standardową dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²¹

W badaniach pediatrycznych zastosowano zróżnicowane dawkowanie sunitynibu:

• Dawka początkowa wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona w badaniu fazy I z eskalacją dawki)
• U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę stopniowo zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg na dobę), w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa i tolerancji u poszczególnych pacjentów²²

Warto również odnotować, że zgodnie z opublikowanymi danymi z literatury, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg na dobę).²³