Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metronidazol 0,5% Fresenius 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Metronidazol 0,5% Fresenius

Metronidazol, jako substancja czynna preparatu Metronidazol 0,5% Fresenius (5 mg/ml), została poddana szeregu badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej metronidazolu przeprowadzono na myszach, testując różne drogi podania. Wykazano niezwykle niską toksyczność ostrą tego związku, co potwierdzają następujące wartości LD₅₀:

• Po podaniu doustnym – powyżej 3800 mg/kg masy ciała
• Po podaniu dootrzewnowym – powyżej 3950 mg/kg masy ciała
• Po podaniu dożylnym – powyżej 1200-1500 mg/kg masy ciała

Powyższe wyniki jednoznacznie wskazują na bardzo małą toksyczność ostrą metronidazolu niezależnie od drogi podania.²

Toksyczność przewlekła

Ocena toksyczności przewlekłej metronidazolu została przeprowadzona na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• Szczury: W długotrwałych badaniach trwających od 26 do 80 tygodni nie zaobserwowano działań niepożądanych przy standardowych dawkach. Dopiero stosowanie wysokich dawek w zakresie 300-600 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do dystrofii jąder i atrofii gruczołu krokowego.
• Psy: Podawanie dawek wynoszących 75 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zaburzenia neurologiczne manifestujące się jako niezborność ruchów (ataksja) i drżenie.
• Małpy: Roczne podawanie metronidazolu w dawkach 45, 100 i 225 mg/kg masy ciała na dobę wywoływało zależne od dawki uszkodzenia komórek wątroby.

Wyniki te wskazują, że metronidazol przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne może powodować specyficzne dla gatunku efekty toksyczne, przy czym najbardziej wrażliwe wydają się być struktury układu rozrodczego samców (u szczurów), układ nerwowy (u psów) i wątroba (u małp).³

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze metronidazolu było przedmiotem licznych badań. W ramach oceny bezpieczeństwa wykazano:

• W badaniach na różnych gatunkach gryzoni stwierdzono małą możliwość działania rakotwórczego metronidazolu.
• Obserwacje kliniczne u ludzi nie wykazały zwiększonego ryzyka działania rakotwórczego związanego ze stosowaniem metronidazolu.
• Istnieje teoretyczne ryzyko działania rakotwórczego związane z obecnością zredukowanego metabolitu metronidazolu, który jest wytwarzany przez florę jelitową i wykrywany w moczu w bardzo małych ilościach.
• W testach mutagenności przeprowadzonych na bakteriach z wykorzystaniem różnych systemów aktywujących metronidazol wykazał działanie mutagenne.
• Dalsze badania in vitro i in vivo nie potwierdziły potencjału metronidazolu do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.
• W limfocytach pacjentów długotrwale leczonych metronidazolem obserwowano zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych.

Powyższe dane wskazują na złożony profil genotoksyczności metronidazolu, przy czym najbardziej wiarygodne dowody wskazują na niskie ryzyko działania mutagennego i rakotwórczego u ludzi przy stosowaniu terapeutycznym.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu metronidazolu na rozrodczość i rozwój obejmowały:

• Ocenę działania teratogennego u szczurów przy dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę.
• Ocenę działania teratogennego u królików przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę.

W obu przypadkach nie stwierdzono działania teratogennego ani innych toksycznych efektów na płód.⁵

Farmakokinetyka metronidazolu w kontekście reprodukcji charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Znaczna dystrybucja do tkanek organizmu.
• Łatwe przenikanie przez łożysko.
• Przenikanie do mleka ludzkiego, gdzie osiąga ponad 50% stężenia występującego w osoczu.

Powyższe właściwości wskazują na ekspozycję płodu i noworodka na metronidazol podczas stosowania leku przez kobiety w ciąży i karmiące piersią.⁶

Należy podkreślić, że brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania metronidazolu w okresie ciąży, szczególnie w I trymestrze. Niektóre badania wskazują, że metronidazol może zaburzać ocenę wystąpienia poronienia. Do tej pory nie określono w pełni ryzyka tzw. późnych objawów, w tym potencjalnego działania rakotwórczego.⁷

W przypadku nieograniczonego stosowania nitroimidazoli, do których należy metronidazol, przez kobiety w ciąży, istnieje teoretyczne ryzyko działania rakotwórczego lub teratogennego na płód lub noworodka. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest konkretnych danych dotyczących toksycznego działania metronidazolu na zarodek lub płód.⁸