Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Teva 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa nowych leków przed wprowadzeniem ich do badań klinicznych z udziałem ludzi. W przypadku sunitynibu przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły cennych informacji na temat jego potencjalnych działań niepożądanych, toksyczności, genotoksyczności oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, w których sunitynib wywoływał istotne zmiany patologiczne. Działanie to obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Do głównych narządów docelowych należały:²

• Przewód pokarmowy – u małp obserwowano nudności i biegunki
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

W dodatkowych badaniach zaobserwowano również inne istotne działania niepożądane sunitynibu, w tym: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Większość tych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.³

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z podstawowym działaniem farmakologicznym sunitynibu.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu zostało kompleksowo ocenione zarówno w testach in vitro, jak i in vivo:⁵

• W testach bakteryjnych z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych
• W ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• W badaniach in vivo na szpiku kostnym szczurów sunitynib nie wykazywał działania klastogennego

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu na myszach transgenicznych rasH2, przy podawaniu doustnym dawek 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁸

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2, które otrzymywały codziennie doustne dawki 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, przy dawkach ≥25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:⁹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w schemacie 28-dniowych cykli z 7-dniową przerwą, zaobserwowano:^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.”>10}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Istotne jest, że znaczenie dla ludzi obserwowanych nowotworów u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach rakotwórczości sunitynibu nie zostało ostatecznie ustalone.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z płodnością, rozwojem zarodków i płodów oraz rozwojem postnatalnym.¹²

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców ani samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:¹³

1. Wpływ na płodność samic przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:
   • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
   • Zwyrodnienie ciałek żółtych
   • Zmiany błony śluzowej macicy
   • Zmniejszenie masy macicy i jajników
2. Wpływ na płodność samców przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:
   • Zanik kanalików jąder
   • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
   • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

U szczurów i królików sunitynib wykazał istotny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy, charakteryzujący się zwiększoną śmiertelnością zarodków i płodów oraz wadami rozwojowymi.¹⁴

U szczurów przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi obserwowano:

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi zaobserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja 5,5 razy większa niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi) prowadziło do wad rozwojowych szkieletu płodu, przede wszystkim w postaci opóźnienia kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych.¹⁵

U królików wpływ sunitynibu na rozwój przejawiał się:¹⁶

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi
• Występowaniem rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed zakończeniem laktacji i po zakończeniu laktacji po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Podsumowanie przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Dane z badań przedklinicznych sunitynibu wskazują na jego potencjalną toksyczność dla wielu układów i narządów, przy czym większość zmian miała charakter odwracalny. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zidentyfikowały narządy szczególnie podatne na działanie leku, w tym przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy, układ endokrynny i rozrodczy. Sunitynib nie wykazywał istotnych właściwości genotoksycznych w większości testów, jednak zaobserwowano przypadki poliploidii. Badania rakotwórczości wykazały zwiększone ryzyko nowotworów w niektórych narządach, ale znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ustalone. W badaniach nad rozrodem i rozwojem potomstwa stwierdzono potencjalny wpływ sunitynibu na płodność oraz rozwój zarodkowo-płodowy i postnatalny, co wskazuje na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym.¹⁸