Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, sklasyfikowanej pod kodem ATC: L01EX01. Preparat Sunitinib Teva zawierający sunitynib występuje w formie kapsułek twardych o zróżnicowanych dawkach (12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg, 50 mg), co umożliwia indywidualne dostosowanie schematu terapeutycznego do potrzeb pacjenta.¹

Mechanizm działania

Sunitynib charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania opartym na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTKs), które odgrywają kluczową rolę w procesach takich jak wzrost nowotworów, neoangiogeneza oraz rozsiew choroby nowotworowej z przerzutami. Badania wykazały, że sunitynib funkcjonuje jako inhibitor wobec szeregu receptorów, w tym:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczące w procesach proliferacji komórkowej oraz angiogenezie
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie powstawania nowych naczyń krwionośnych w guzie
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – związane z regulacją wzrostu komórek
• Kinazy tyrozynowe podobne do Fms-3 (FLT3) – istotne w proliferacji i różnicowaniu komórek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – odgrywające rolę w regulacji funkcji makrofagów i monocytów
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – zaangażowane w procesy wzrostu komórkowego

Istotnym aspektem farmakokinetycznym jest fakt, że główny metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie porównywalne do związku macierzystego, co wzmacnia ogólny efekt terapeutyczny substancji.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych obejmujących trzy główne jednostki chorobowe:⁴

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib lub u pacjentów nietolerujących tego leczenia
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Parametrami określającymi skuteczność terapeutyczną w poszczególnych wskazaniach były:⁵

• W przypadku GIST: czas do wystąpienia progresji guza (time to tumour progression, TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku MRCC: czas przeżycia bez progresji choroby (progression free survival, PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (objective response rates, ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET: przeżycie bez progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Ocena skuteczności sunitynibu w GIST rozpoczęła się od badania wstępnego, otwartego, z eskalacją dawki, przeprowadzonego u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii imatynibem (z powodu oporności lub nietolerancji). W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów przyjmujących sunitynib według różnych schematów dawkowania, z czego 55 osób otrzymywało rekomendowaną dawkę 50 mg zgodnie ze schematem 4/2 (4 tygodnie przyjmowania leku/2 tygodnie przerwy). Mediana czasu do wystąpienia progresji guza (TTP) w tym badaniu wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0 tygodnia).⁶

Następnie przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu u 312 pacjentów z GIST nietolerujących leczenia imatynibem lub z progresją choroby podczas takiej terapii. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących sunitynib (n=207) w dawce 50 mg lub placebo (n=105) doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.⁷

Głównym punktem końcowym był czas do wystąpienia progresji guza (TTP). W analizie okresowej mediana TTP wyniosła:⁸

• Dla sunitynibu:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• Dla placebo:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Wyniki wykazały istotną statystycznie przewagę sunitynibu nad placebo w zakresie TTP. Dodatkowo zaobserwowano znaczącą różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu, przy współczynniku ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu w grupie placebo było dwukrotnie wyższe w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.⁹

Ze względu na pozytywne wyniki skuteczności i bezpieczeństwa stosowania uzyskane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. W tej fazie sunitynib otrzymało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 osób pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.¹⁰

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w otwartej fazie badania potwierdziły wcześniejsze wyniki uzyskane w analizie okresowej, co dodatkowo wzmacnia wiarygodność wniosków dotyczących skuteczności sunitynibu w leczeniu GIST.¹¹