Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Teva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe wytyczne dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy stosować podczas leczenia pacjentów produktem Sunitinib Teva. Właściwe monitorowanie i postępowanie zgodnie z zaleceniami ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów i powodzenia terapii.¹

Interakcje lekowe wpływające na stężenie sunitynibu

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie zmniejsza jego skuteczność terapeutyczną. Podobnie, należy unikać łączenia sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to skutkować zwiększeniem stężenia leku w osoczu i nasileniem działań niepożądanych.²

Zaburzenia dermatologiczne

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różne reakcje skórne, które należy monitorować i odpowiednio leczyć. Pacjentów należy poinformować o możliwych zmianach dermatologicznych, które obejmują:³

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp (zespół ręka-stopa)

Powyższe reakcje zazwyczaj mają charakter odwracalny i rzadko wymagają przerwania terapii. Jednak odnotowano również poważniejsze reakcje skórne, które wymagają szczególnej uwagi:⁴

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia
• Ciężkie reakcje skórne w tym:
  • Rumień wielopostaciowy (EM)
  • Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy stosowano jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Powikłania krwotoczne i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne podczas terapii sunitynibem mogą dotyczyć różnych układów i narządów. W niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu. Zgłaszane epizody krwotoczne obejmowały krwawienia z:⁶

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne pacjenta. Najczęstszym obserwowanym powikłaniem krwotocznym jest krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których rozwinęły się powikłania krwotoczne. Pomimo że rzadko prowadzi do zgonu, niektóre przypadki mogą mieć ciężki przebieg.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na krwawienia z guza, które mogą być związane z martwicą nowotworu. Krwotoki z guza mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie, zagrażające życiu krwioplucie lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwotoku płucnego u pacjentów z MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami), GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani regularnym kontrolom, które powinny obejmować:⁹

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Objawy ze strony przewodu pokarmowego są jednymi z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z terapią sunitynibem i obejmują:¹⁰

• Biegunkę
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W leczeniu wspomagającym tych objawów można zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje jelit.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Każdego pacjenta należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio go leczyć. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia”>12}

Zaburzenia hematologiczne

Leczenie sunitynibem może powodować zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilii i płytek krwi. Te zaburzenia hematologiczne są zwykle odwracalne i rzadko wymagają przerwania leczenia. Jednak zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów leczonych sunitynibem należy wykonać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:¹⁵

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu.¹⁶

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w przeszłości sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne incydenty kardiologiczne.¹⁷

Lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści z terapii sunitynibem. Pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo podczas leczenia.¹⁸

W przypadku klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów, ale ze znacznym zmniejszeniem frakcji wyrzutowej, należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.<sup data-drug="Sunitinib Teva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>19

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Te zaburzenia mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.²⁰

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:²¹

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu i dodatkowo nasilać efekt wydłużenia odstępu QT.²²

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zarówno żylne jak i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe.²³

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE): U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich oraz zatoru tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej, które zakończyły się zgonem.²⁴

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat obejmują: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²⁵

Tętniaki i rozwarstwienie tętnic

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Te zaburzenia mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁷

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁸

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy. Pacjenci z wcześniejszą niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem sunitynibu.²⁹

Podczas terapii sunitynibem należy regularnie co 3 miesiące kontrolować czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. W przypadku pojawienia się takich objawów, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy.³⁰

Przypadki niedoczynności tarczycy opisywano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.³¹

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przejściowy i rzadko towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.³²

Opisywano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w tym zapalenia trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³³

Hepatotoksyczność

Sunitynib może powodować uszkodzenie wątroby. U pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano przypadki hepatotoksyczności, w tym niewydolność wątroby, która w niektórych przypadkach kończyła się zgonem (u <1% pacjentów z nowotworami litymi).<sup data-drug="Sunitinib Teva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 34

Zaleca się kontrolowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):³⁵

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka tych powikłań, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:³⁷

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³⁸

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. W przypadku rozpoznania zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁹

Przetoki

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwości kontynuowania terapii sunitynibem u pacjentów z przetokami.⁴⁰

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ sunitynibu na gojenie ran.⁴¹

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania leku po dużych zabiegach chirurgicznych powinna być podejmowana indywidualnie, w oparciu o kliniczną ocenę procesu rekonwalescencji po zabiegu.⁴²

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁴³

Zalecane środki ostrożności to:⁴⁴

• Zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów
• Rozważenie wykonania badania stomatologicznego przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem
• Wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych
• Unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych u pacjentów przyjmujących wcześniej lub obecnie dożylne bisfosfoniany

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁴⁵

Napady drgawkowe i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu obserwowano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) należy wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴⁶

Objawy RPLS obejmują:⁴⁷

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszoną czujność
• Zmiany psychiczne
• Zaburzenia wzroku, w tym ślepotę korową

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu u pacjentów z objawami RPLS. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia po indywidualnej ocenie pacjenta.⁴⁸

Zespół ostrego rozpadu guza (TLS)

U pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), które niekiedy prowadziły do zgonu. Do czynników ryzyka TLS należą:⁴⁹

• Duża wielkość guza
• Przewlekła niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Warto rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁵⁰

Zakażenia

Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, zarówno z towarzyszącą neutropenią jak i bez neutropenii, które mogą prowadzić do zgonu. Odnotowano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które niekiedy kończyły się zgonem.⁵¹

U pacjentów, u których rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁵²

Hipoglikemia

Podczas terapii sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁵³

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, co pomoże zminimalizować ryzyko hipoglikemii.⁵⁴

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁵⁵