Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie ocenione zarówno u zdrowych ochotników (135 osób), jak i u pacjentów z guzami litymi (266 osób). Badania wykazały podobieństwo parametrów farmakokinetycznych we wszystkich badanych populacjach, co świadczy o przewidywalnym profilu farmakokinetycznym leku.¹

Zależność dawka-ekspozycja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost pola pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenia maksymalnego (Cmax) w stosunku do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania dochodzi do kumulacji leku, przy czym stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej zarówno dla sunitynibu, jak i jego metabolitu, zostaje osiągnięty po 10-14 dniach stosowania. Po 14 dniach łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga zakres 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu hamującemu fosforylację receptorów in vitro, prowadzącemu do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów in vivo – zgodnie z danymi z badań przedklinicznych.²

Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, jak również w trakcie powtarzanych cyklów leczenia.³

Procesy ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja)

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, stężenie maksymalne (Cmax) jest osiągane zazwyczaj po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku (tmax). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 95% i 90%, przy czym wiązanie to jest niezależne od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszemu metabolizmowi również przy udziale CYP3A4.⁶

Badania in vitro określające wartości stałej Ki dla różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Ze względu na dominującą rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów tego izoenzymu, ponieważ mogą one istotnie wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), podczas gdy przez nerki eliminowane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. W osoczu, moczu i kale wykrywane są przede wszystkim sunitynib oraz jego podstawowy czynny metabolit, które odpowiadają odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, natomiast zazwyczaj nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dezetylosunitynibu – 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje transporterowe

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substancje z komórek. W specjalnie zaprojektowanym badaniu klinicznym A6181038 oceniano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki badania nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani na łączną ekspozycję sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że wspomniane badanie miało charakter wieloośrodkowy, otwarty, obejmując fazy I i II. Jego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy).¹²

Chociaż zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji międzylekowych, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na małą liczebność grup badanych (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności tego narządu. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh). Z badań klinicznych u pacjentów onkologicznych wykluczano osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą 2,5-krotność górnej granicy normy lub 5-krotność górnej granicy normy w przypadku, gdy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych była związana z przerzutami do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ogólnoustrojowa ekspozycja na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>16

Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analizy danych demograficznych w aspekcie farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta, mimo że istotna, nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu oceny wpływu wieku oraz wymiarów ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji.²⁰

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy był pacjent pediatryczny, tym mniejszy był pozorny klirens leku. Podobną zależność zaobserwowano dla powierzchni ciała, gdzie mniejsza powierzchnia ciała wiązała się z mniejszym pozornym klirensem czynnego metabolitu.²¹

Dodatkowo, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Na podstawie przeprowadzonych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (dla zakresu BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w oparciu o indywidualną tolerancję i bezpieczeństwo stosowania u konkretnego pacjenta.²⁴

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi u pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i mogła zostać zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę).²⁵