Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amiloryd

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania amilorydu

Amiloryd jest substancją aktywną stosowaną w lecznictwie w postaci chlorowodorku, często w połączeniu z hydrochlorotiazydem. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji, obejmując dane dotyczące toksyczności ostrej, przewlekłej, potencjału mutagennego, karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej amilorydu wykazały, że wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji badanych zwierząt) po podaniu doustnym (p.o.) wynosi 56 mg/kg masy ciała u myszy oraz mieści się w przedziale 36-86 mg/kg masy ciała u szczurów. Dla porównania, LD50 hydrochlorotiazydu podawanego doustnie u szczurów wynosi 2750 mg/kg masy ciała, co wskazuje na znacznie wyższą toksyczność ostrą amilorydu w porównaniu do hydrochlorotiazydu.²³

Potencjał mutagenny

W przeciwieństwie do hydrochlorotiazydu, który wykazał pozytywne wyniki w niektórych testach mutagenności, amiloryd nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych na szczepach Salmonella typhimurium. Jest to istotna informacja świadcząca o bezpieczeństwie genetycznym amilorydu.⁴⁵

Warto zauważyć, że dla hydrochlorotiazydu przeprowadzono szereg badań mutagenności, w tym:

• Test Amesa na szczepach Salmonella typhimurium TA 98, TA 1535, 1537 i 1538
• Test aberracji chromosomalnej na jajniku chomika chińskiego
• Badania in vivo z użyciem mysich zawiązków chromosomów komórkowych
• Badania chromosomów szpiku kostnego chomika chińskiego

⁶⁷

Pozytywne wyniki dla hydrochlorotiazydu uzyskano jedynie w teście in vitro na jajniku chomika chińskiego, gdzie zaobserwowano zmiany siostrzanej chromatydy, oraz w komórkach chłoniaka mysiego, po zastosowaniu hydrochlorotiazydu w dawce 43-1300 µg/ml.⁸⁹

Potencjał karcynogenny

Długoterminowe badania karcynogenności amilorydu prowadzone na zwierzętach laboratoryjnych nie wykazały ewidentnego działania karcynogennego. Szczury i myszy otrzymywały amiloryd doustnie w dawce 20-25 razy większej od maksymalnej dawki dobowej stosowanej u ludzi, przez okres odpowiednio 104 tygodni (szczury) lub 92 tygodni (myszy). Brak działania karcynogennego w tak długim okresie ekspozycji i przy tak wysokich dawkach sugeruje niskie ryzyko karcynogenezy przy stosowaniu terapeutycznym u ludzi.¹⁰¹¹

Podobnie, badania karcynogenności hydrochlorotiazydu na myszach (samice) i szczurach (samice i samce), którym podawano tę substancję odpowiednio w dawce 600 mg/kg masy ciała na dobę i 100 mg/kg masy ciała na dobę przez 2 lata, nie wykazały działania karcynogennego.¹²¹³

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania wpływu amilorydu na płodność i rozwój embrionalny dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji w kontekście reprodukcji:

Wpływ na płodność

Amiloryd podany królikom i myszom w dawce odpowiednio 20 i 25 razy większej od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi nie miał znaczącego wpływu na płodność, co sugeruje, że substancja ta nie zaburza procesów rozrodczych przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.¹⁴¹⁵

Wpływ na rozwój płodu

Po podaniu amilorydu szczurom i królikom w dawce do 8 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano:

• Zmniejszenie wzrostu płodów
• Zmniejszenie masy ciała samic królików
• Niepożądane działania na wzrost i przeżycie potomstwa szczurów

¹⁶¹⁷

Należy zaznaczyć, że nie jest znany wpływ amilorydu na umieralność płodów, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa tej substancji w kontekście rozwoju prenatalnego.¹⁸¹⁹

Dla porównania, hydrochlorotiazyd podawany ciężarnym myszom i szczurom w różnych okresach ciąży, w dawce odpowiednio 3000 i 1000 mg/kg masy ciała na dobę, nie miał znaczącego wpływu na płód. Jednakże należy podkreślić, że wpływu na reprodukcję stada u zwierząt nie można w pełni odnieść do ludzi, dlatego w czasie ciąży można stosować lek zawierający amiloryd i hydrochlorotiazyd tylko wtedy, jeśli jest to bezwzględnie konieczne.²⁰²¹

Wnioski z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania amilorydu sugerują, że substancja ta charakteryzuje się umiarkowaną toksycznością ostrą, brakiem działania mutagennego i karcynogennego, jednak może wywierać negatywny wpływ na rozwój płodu. Obserwowane efekty były widoczne głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.²²²³