Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib Teva 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sunitinib Teva dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane z różnych modeli badawczych obejmujących toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, rakotwórczość oraz wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy przeprowadzonych na szczurach i małpach, przy zastosowaniu klinicznie istotnych poziomów stężenia sunitynibu w osoczu, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa lek. Podstawowe zmiany obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka (część zewnątrzwydzielnicza) – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Narządy rozrodcze – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Dodatkowo w innych badaniach zaobserwowano dalsze działania niepożądane, takie jak:³

• Wpływ kardiologiczny – wydłużenie odstępu QTc i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Jądra – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Krwotoki – z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przysadka – przerost komórek płata przedniego

Istotnym jest fakt, że większość obserwowanych zmian była odwracalna w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia leczenia. Zmiany w macicy (zanik błony śluzowej) i płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uważane za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu.⁴

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został kompleksowo oceniony zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Sunitynib nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej⁶
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w różnych modelach badawczych, w tym w badaniach na myszach transgenicznych rasH2 oraz szczurach.⁹

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres wielkości dawek podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg masy ciała/dobę) w sposób ciągły, zaobserwowano rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg masy ciała/dobę).¹⁰

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg masy ciała/dobę) przeprowadzonym na myszach transgenicznych rasH2, przy stosowaniu dawek ≥25 mg/kg masy ciała/dobę przez 1 miesiąc lub 6 miesięcy leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) zaobserwowano:¹¹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg masy ciała/dobę), sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące zmiany:^{1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>12}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg masy ciała/dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawce ≥1 mg/kg masy ciała/dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg masy ciała/dobę u samców szczurów (odpowiednio ≥0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹³
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg masy ciała/dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁴

Należy podkreślić, że znaczenie dla ludzi nowotworów obserwowanych w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁵

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa.¹⁶

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie wykazano bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców i samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁷

• U samic (szczury i małpy) przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej:
  • Atrezję pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• U samców (szczury) przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi:
  • Zanik kanalików jądrowych
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych¹⁸

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

U szczurów toksyczność zarodkowo-płodowa objawiała się:¹⁹

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁰

U królików zaobserwowano:²¹

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²²

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg masy ciała/dobę prowadziło do zmian rozwojowych, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²³

U królików wpływ leku na rozwój objawiał się:²⁴

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania prenatalne i postnatalne

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg masy ciała/dobę), zaobserwowano:²⁵

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg masy ciała/dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg masy ciała/dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed zakończeniem laktacji i po zakończeniu laktacji po dawce 3 mg/kg masy ciała/dobę²⁶
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg masy ciała/dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁷

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem sunitynibu i powinny być brane pod uwagę w kontekście klinicznego stosowania produktu leczniczego Sunitinib Teva.