Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib Teva jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wymaga przestrzegania określonych środków ostrożności i monitorowania pacjenta. Stosowanie produktu wiąże się z ryzykiem wystąpienia wielu działań niepożądanych, które mogą dotyczyć różnych układów i narządów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy zachować podczas leczenia sunitynibem.¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może skutkować zwiększeniem stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane.²

Zaburzenia skórne

Podczas leczenia sunitynibem mogą wystąpić różne skórne działania niepożądane, takie jak odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia tych objawów.³

Zgłaszano także przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia. Poważniejsze reakcje skórne obejmują rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), niektóre prowadzące do zgonu.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszano zarówno w badaniach klinicznych, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Obejmują one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym zgłaszanym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne.⁷

Raportowano także przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą występować nagle. W przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym), GIST (nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których niektóre prowadziły do zgonu.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego są: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej i ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego leczenie wspomagające może obejmować podawanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy monitorować pod kątem nadciśnienia tętniczego i odpowiednio kontrolować.¹³

Zaburzenia hematologiczne

W związku ze stosowaniem sunitynibu obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilii i płytek krwi. Powyższe zdarzenia są na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiążą się z koniecznością przerwania leczenia. Jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki śmiertelnych powikłań hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku jak i w trakcie leczenia. U pacjentów leczonych sunitynibem zaleca się wykonanie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca¹⁶
• Kardiomiopatię¹⁷
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy¹⁸
• Zapalenie mięśnia sercowego¹⁹
• Niedokrwienie mięśnia sercowego²⁰
• Zawał mięśnia sercowego²¹

Sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U pacjentów, u których występują kardiologiczne czynniki ryzyka i/lub choroba wieńcowa w wywiadzie, lek należy stosować ostrożnie. Wskazane jest uważne monitorowanie takich pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca.²²

Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka.²³

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu.²⁵

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie²⁶
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne²⁷
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT²⁸
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie²⁹
• Z bradykardią³⁰
• Z zaburzeniami elektrolitowymi³¹

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.³²

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. Obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.³³

Obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka obejmowały, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.³⁴

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.³⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

U pacjentów leczonych sunitynibem może wystąpić mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, czasami prowadzące do niewydolności nerek lub zgonu.³⁶

W przypadku wystąpienia następujących objawów należy rozważyć możliwość rozpoznania mikroangiopatii zakrzepowej:

• Niedokrwistość hemolityczna³⁷
• Małopłytkowość³⁸
• Zmęczenie³⁹
• Objawy neurologiczne o charakterze zmiennym⁴⁰
• Zaburzenia czynności nerek⁴¹
• Gorączka⁴²

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć szybko odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustąpienie objawów.⁴³

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem.⁴⁴

W trakcie leczenia sunitynibem zaleca się regularną kontrolę czynności tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁴⁵

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.⁴⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.⁴⁷

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.⁴⁸

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem opisywano przypadki hepatotoksyczności. Obserwowano przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, u <1% pacjentów z nowotworami litymi.⁴⁹

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia⁵⁰
• Podczas każdego cyklu leczenia⁵¹
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych⁵²

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.⁵³

Zaburzenia czynności nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Do czynników ryzyka, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały:

• Podeszły wiek⁵⁴
• Cukrzyca⁵⁵
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek⁵⁶
• Niewydolność serca⁵⁷
• Nadciśnienie tętnicze⁵⁸
• Sepsa⁵⁹
• Odwodnienie i/lub hipowolemia⁶⁰
• Rabdomioliza⁶¹

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁶²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁶³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych zabiegach chirurgicznych jest ograniczone.⁶⁴

Decyzja o ponownym włączeniu sunitynibu po zabiegu powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny rekonwalescencji pooperacyjnej.⁶⁵

Martwica kości szczęki i żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁶⁶

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych.⁶⁷

U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych, ponieważ są one znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁶⁸

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.⁶⁹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu odnotowano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami oraz objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez właściwe leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁷⁰

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁷¹

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre prowadzące do zgonu.⁷²

Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza⁷³
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie⁷⁴
• Skąpomocz⁷⁵
• Odwodnienie⁷⁶
• Niedociśnienie tętnicze⁷⁷
• Kwaśny odczyn moczu⁷⁸

Pacjentów należy ściśle obserwować i wdrożyć leczenie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁷⁹

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym zakończone zgonem. Raportowano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁸⁰

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁸¹

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁸²

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, tak aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁸³

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁸⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Sunitinib Teva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, co pozwala uznać lek za „wolny od sodu”.⁸⁵