Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Charakterystyka farmakokinetyczna sunitynibu, obecnego w produkcie Sunitinib Teva, została dokładnie zbadana w grupie 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Wyniki tych badań wykazały, że parametry farmakokinetyczne były podobne zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników. Analiza danych uzyskanych w tych badaniach pozwala na szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych leku.¹

Liniowy charakter farmakokinetyki i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę, co oznacza, że zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji – stężenie samego sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu aż 7-10-krotnie.²

Stan stacjonarny (równowagi) dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest w ciągu 10-14 dni. Po 14 dniach terapii łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to wartość docelowa, która zgodnie z danymi z badań przedklinicznych, hamuje fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na lek.³

Co istotne, podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego głównego czynnego metabolitu.⁴

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach od momentu podania (tmax). Istotną informacją kliniczną jest fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Interakcje metaboliczne

Na podstawie badań in vitro określono wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP), w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11. Wyniki tych badań wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym. Ze względu na tę ścieżkę metabolizmu, należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity identyfikowano w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie były one wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) sunitynibu wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okresy półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynoszą odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹⁰

Równoczesne podawanie z inhibitorami BCRP

W warunkach in vitro stwierdzono, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), należącego do grupy transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano interakcje między sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wskazują, że równoczesne podawanie tych leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7), stosowanych w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy).¹²

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu w tym badaniu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie istotnych interakcji między lekami. Jednak ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji farmakodynamicznych uzyskane w tym badaniu należy interpretować z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh). Z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że pozorny klirens sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁶

Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod względem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała lub sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej, gdyż nie wpływa istotnie na bezpieczeństwo i skuteczność terapii.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej danych zbiorczych zebranych od dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu, przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses).²⁰

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek pacjenta znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy był pozorny klirens. W podobny sposób powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy był pozorny klirens.²¹

Ponadto, na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA, od ang. body surface area) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²²

Opierając się na tej analizie, przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²³

W badaniach pediatrycznych, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (opierając się na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a potem do 30 mg/m² pc. (pod warunkiem nieprzekroczenia dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa i tolerancji u każdego pacjenta.²⁴

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pediatrycznych pacjentów z GIST, obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i mogła zostać zwiększona do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę).²⁵