Właściwości farmakodynamiczne leku Sunitinib Teva

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, działających jako inhibitory kinazy białkowej. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano mu kod L01EX01. Lek ten charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania, który umożliwia skuteczne hamowanie procesów wzrostu nowotworowego, neoangiogenezy oraz rozsiewu przerzutowego.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Sunitynib wykazuje zdolność hamowania licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTKs), które odgrywają kluczową rolę w patogenezie nowotworów. Badania wykazały, że substancja ta działa jako inhibitor następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – odpowiedzialne m.in. za proliferację komórek nowotworowych
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – istotne w patogenezie GIST
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – zaangażowana w rozwój białaczek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – wspierające mikrośrodowisko guza
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z niektórymi typami nowotworów tarczycy

Istotnym aspektem farmakodynamiki sunitynibu jest fakt, że jego podstawowy metabolit wykazuje działanie podobne do związku macierzystego, co potwierdzono zarówno w testach biochemicznych, jak i komórkowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach obejmujących kilka grup pacjentów:⁴

• Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST):
  • oporni na imatynib – u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu terapii imatynibem
  • nietolerujący imatynibu – u których wystąpiły znaczące objawy toksyczności uniemożliwiające kontynuację leczenia
• Pacjenci z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• Pacjenci z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

W zależności od badanej jednostki chorobowej, efektywność terapeutyczną sunitynibu oceniano przy pomocy różnych parametrów:⁵

• W GIST – czas do wystąpienia progresji guza (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
• W MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W pNET – przeżycie bez progresji choroby

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Efektywność sunitynibu w leczeniu GIST została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁶

Badanie wstępne

Pierwsze było badaniem otwartym, zakładającym zwiększanie dawkowania u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem. Przyczyny niepowodzenia obejmowały oporność na leczenie lub nietolerancję imatynibu stosowanego wcześniej w medianie maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 800 mg. W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów otrzymujących różne schematy dawkowania, z czego 55 osób otrzymywało rekomendowaną dawkę 50 mg według schematu 4/2 (4 tygodnie przyjmowania leku, następnie 2 tygodnie przerwy). W tej grupie mediana czasu do wystąpienia progresji guza (TTP) wyniosła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0 tygodnia).⁷

Badanie fazy III

Drugie badanie było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, które przeprowadzono u pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub wykazujących progresję choroby podczas jego stosowania (mediana maksymalnej dawki dobowej wynosiła 800 mg). W badaniu 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib (207 osób) w dawce 50 mg raz na dobę według schematu 4/2 lub placebo (105 osób). Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji guza (TTP). W zaplanowanej wcześniej analizie okresowej wykazano, że:⁹

• Mediana TTP w grupie sunitynibu wyniosła:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• Mediana TTP w grupie placebo wyniosła:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Różnica była istotna statystycznie na korzyść sunitynibu.

Analiza wykazała również statystycznie istotną różnicę w przeżywalności całkowitej (OS) na korzyść sunitynibu. Współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831), co oznacza, że ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹⁰

Ze względu na wyraźne korzyści z terapii sunitynibem w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stwierdzone w analizie okresowej, na zalecenie Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano możliwość otrzymania sunitynibu w otwartej fazie badania. Ostatecznie, w tej fazie, sunitynib przyjmowało łącznie 255 pacjentów, w tym 99 osób, które pierwotnie były przydzielone do grupy placebo.¹¹