Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib MSN 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib MSN

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Dostarczyły one istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano wiele narządów docelowych, na które wpływa sunitynib. Obserwowano następujące zmiany przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Ponadto zaobserwowano dodatkowe efekty farmakologiczne obejmujące:³

• Wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Warto zaznaczyć, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Istotne jest, że większość obserwowanych zmian miała charakter odwracalny po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano w serii badań in vitro i in vivo:⁵

• W badaniach na bakteriach z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych
• W testach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych
• Obserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• W badaniach in vivo na szczurzym szpiku kostnym sunitynib nie wykazywał działania klastogennego

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Działanie rakotwórcze

Badania rakotwórczości sunitynibu przeprowadzono na myszach transgenicznych rasH2 oraz na szczurach:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

Przeprowadzono dwa badania rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2:

• Miesięczne badanie zakresu dawkowania – przy dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę podawanych doustnie w sposób ciągły. Przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunner’a w dwunastnicy.⁸
• Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości – przy dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę podawanych doustnie codziennie. Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową [RDD]) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka.⁹

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów przy dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę podawanych w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Obserwowano następujące zmiany: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD.”>10}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD) i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Znaczenie kliniczne obserwowanych nowotworów w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa:¹²

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:¹³

• Wpływ na płodność samic (przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej):
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników
• Wpływ na płodność samców (przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi):
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Toksyczność zarodkowo-płodowa

W badaniach na szczurach, przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, zaobserwowano:¹⁴

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

W badaniach na królikach, przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, odnotowano:¹⁵

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wpływ na rozwój płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę (przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi) prowadziło do wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych/lędźwiowych.¹⁶

U królików obserwowano:¹⁷

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój pre- i postnatalny

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:¹⁸

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)