Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib MSN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitynib MSN

Stosowanie produktu leczniczego Sunitinib MSN wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń oraz monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności podczas stosowania tego leku.¹

Interakcje farmakologiczne

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podobnie, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, należy rozważyć dostosowanie dawki sunitynibu.²

Dermatologiczne działania niepożądane

W trakcie leczenia sunitynibem mogą wystąpić różnorodne objawy skórne, takie jak odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Reakcje te są zwykle odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Opisano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępują po przerwaniu leczenia. Zgłaszano również ciężkie reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), z których niektóre były śmiertelne.⁴

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN nie wolno ponownie wprowadzać leczenia sunitynibem. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy stosowano jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas stosowania sunitynibu odnotowano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach doprowadziły do zgonu. Krwawienia mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Ocena ryzyka zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.⁶

Najczęściej obserwowanym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których odnotowano powikłania krwotoczne. Większość z tych krwotoków była niegroźna, choć zdarzały się ciężkie przypadki, które jednak rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą prowadzić do zgonu. Szczególnie niebezpieczne są krwotoki z guzów płuc, które mogą mieć postać ciężkiego i zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

Pacjenci otrzymujący jednocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani. Kontrole powinny obejmować morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas stosowania sunitynibu są: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.¹⁰

W razie wystąpienia tego typu objawów należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, które może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie, czasem śmiertelne powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym perforację przewodu pokarmowego.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia i odpowiednio leczyć. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Terapię można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego. ^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.”>13}

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz płytek krwi. Zaburzenia te na ogół nie występowały łącznie, były odwracalne i zasadniczo nie wymagały przerwania leczenia. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano jednak rzadkie przypadki śmiertelnych powikłań hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁴

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. U wszystkich pacjentów stosujących sunitynib należy wykonać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• niewydolność serca
• kardiomiopatię
• zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• zapalenie mięśnia sercowego
• niedokrwienie mięśnia sercowego
• zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej sunitynibem poza wpływem samego produktu.¹⁶

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły incydenty związane z układem krążenia.¹⁷

Lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, szczególnie z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się także wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁸

Zalecenia w przypadku wystąpienia problemów kardiologicznych:

• W przypadku objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca należy przerwać stosowanie sunitynibu
• U pacjentów bez objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę

<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>19

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania leku u pacjentów z:

• wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• bradykardią
• zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie leku w osoczu.²⁰

Żylne i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich oraz zatoru tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹

Obserwowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ATE), które czasami prowadziły do zgonu. Najczęstsze z tych zdarzeń to: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka ATE, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy starannie ocenić to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS). Zaburzenia te mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów z TMA należy przerwać leczenie sunitynibem i szybko wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne. Po zaprzestaniu leczenia często obserwuje się ustąpienie objawów TMA.²⁴

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny otrzymać standardowe leczenie przed włączeniem sunitynibu. W trakcie terapii należy regularnie monitorować czynność tarczycy co 3 miesiące oraz obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych dysfunkcji tarczycy.²⁵

W przypadku objawów sugerujących zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności tarczycy powinni otrzymać odpowiednie leczenie. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁶

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁷

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niekiedy prowadzące do zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁸

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi. Należy kontrolować parametry czynności wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT] i asparaginianowej [AST] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu terapii oraz w przypadku wskazań klinicznych.<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 29

Jeżeli wystąpią objawy niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁰

Czynność nerek

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z tymi zaburzeniami, poza rakiem nerkowokomórkowym (RCC), należą:

• podeszły wiek
• cukrzyca
• współistniejące zaburzenia czynności nerek
• niewydolność serca
• nadciśnienie tętnicze
• sepsa
• odwodnienie i/lub hipowolemia
• rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³¹

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. W przypadku zespołu nerczycowego leczenie sunitynibem należy przerwać.³²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące możliwości kontynuacji stosowania leku u pacjentów z przetokami.³³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania tego leku na proces gojenia. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem.³⁴

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące odpowiedniego momentu ponownego włączenia leczenia po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o wznowieniu terapii powinna opierać się na klinicznej ocenie procesu rekonwalescencji po zabiegu.³⁵

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ)

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ). Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów podawanych dożylnie.³⁶

Inwazyjne procedury dentystyczne są również znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁷

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁸

Drgawki

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów, u których wystąpiły drgawki oraz objawy podmiotowe i/lub przedmiotowe wskazujące na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takie jak:

• nadciśnienie
• ból głowy
• zmniejszona czujność
• zmiany psychiczne
• utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy wdrożyć właściwe leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia.³⁹

Zespół rozpadu guza (TLS)

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), z których niektóre prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• dużą masę guza
• przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• skąpomocz
• odwodnienie
• niedociśnienie tętnicze
• kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jako profilaktykę warto rozważyć zastosowanie nawodnienia.⁴⁰

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Odnotowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami kończyły się zgonem.⁴¹

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴²

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać stosowanie leku.⁴³

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych w celu minimalizacji ryzyka hipoglikemii.⁴⁴

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Sunitinib MSN zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁴⁵