Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib MSN 25 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym aspektem farmakokinetyki sunitynibu jest jej porównywalny charakter we wszystkich badanych populacjach pacjentów z guzami litymi oraz u zdrowych ochotników, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny leku.¹

Relacja dawki do stężenia leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi. Zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki, co sugeruje farmakokinetykę pierwszego rzędu w badanym zakresie dawek.²

Kumulacja i stan równowagi dynamicznej

Przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, sunitynib wykazuje istotną zdolność do kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4–krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu, dezetylosunitynibu, zwiększa się aż 7-10–krotnie. Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu jest osiągany stosunkowo szybko – w okresie od 10 do 14 dni.³

Do 14. dnia terapii łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga wartości pomiędzy 62,9 a 101 ng/ml. Te stężenia uznawane są za docelowe, gdyż jak wykazano w badaniach przedklinicznych, są wystarczające do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, prowadząc do zatrzymania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Warto zauważyć, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część – od 23% do 37% – całkowitej ekspozycji na lek.⁴

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów terapeutycznych, co wskazuje na stabilność i przewidywalność profilu farmakokinetycznego podczas długotrwałego leczenia.⁵

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest obserwowane zazwyczaj po upływie 6-12 godzin (tmax). Ta relatywnie długa wartość tmax wskazuje na powolne wchłanianie leku z przewodu pokarmowego. Istotną cechą farmakokinetyki sunitynibu jest brak wpływu pokarmu na jego biodostępność, co umożliwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na dystrybucję i interakcje leku.⁷

Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża – wynosi 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek organizmu. Ta cecha może odpowiadać za szerokie spektrum działania leku, ale również za potencjalne działania niepożądane związane z depozycją leku w różnych tkankach.⁸

Interakcje metaboliczne

Analiza potencjalnych interakcji metabolicznych sunitynibu opiera się na określeniu in vitro wartości stałej Ki dla licznych izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Badano szeroki panel izoenzymów, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11. Uzyskane wartości wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy.⁹

Metabolizm

Główną drogą metabolizmu sunitynibu jest biotransformacja katalizowana przez izoenzym CYP3A4. Ta izoforma cytochromu P450 odpowiada za powstanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszemu metabolizmowi również przy udziale CYP3A4.¹⁰

Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, istotne jest unikanie jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu, potencjalnie wpływając na skuteczność terapii lub profil bezpieczeństwa.¹¹

Eliminacja

Sunitynib jest eliminowany z organizmu głównie drogą przewodu pokarmowego, z kałem wydala się 61% podanej dawki. Wydalanie nerkowe stanowi uzupełniającą drogę eliminacji – tą drogą wydala się 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów.¹²

Analiza składu produktów eliminacji wykazała, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w płynach biologicznych, odpowiadając za znaczącą część radioaktywności wykrywanej w próbkach: 91,5% w osoczu, 86,4% w moczu i 73,8% w kale. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu, co może świadczyć o ich szybkiej eliminacji lub niskim stężeniu.¹³

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin. Te długie okresy półtrwania mogą przyczyniać się do utrzymywania terapeutycznych stężeń leku pomiędzy dawkami i do kumulacji przy wielokrotnym podawaniu.¹⁴

Interakcje z transporterami błonowymi

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem dla BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. Potencjalne interakcje z inhibitorami BCRP oceniono w badaniu klinicznym A6181038, w którym analizowano jednoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, będącym znanym inhibitorem BCRP.¹⁵

Było to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg na dobę) i sunitynibu (37,5 mg na dobę w kohorcie nr 1 [n=4] i 50 mg na dobę w kohorcie nr 2 [n=7]) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy.¹⁶

Wyniki badania wskazały, że zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne ani nie wskazywały na występowanie znaczących interakcji międzylekowych. Niemniej jednak, ze względu na małą liczebność badanej grupy (łącznie 11 pacjentów) i obserwowaną umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące interakcji farmakokinetycznych należy interpretować z ostrożnością.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zasadne jest rozważenie wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) całkowity wpływ sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był porównywalny z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁸

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością ALT lub AST przekraczającą 2,5-krotnie górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN) lub 5-krotnie ULN, gdy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wiązało się z przerzutami do wątroby. ^{2,5 x górną granicę normy (ang. upper limit of normal, ULN), lub > 5,0 x ULN, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.”>19}

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Oznacza to, że łagodne do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę leku.²⁰

Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane przez hemodializę u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sunitinib MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>21

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).²²

Płeć

Dostępne dane wskazują na pewne różnice w farmakokinetyce sunitynibu zależne od płci. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak pomimo tej różnicy, nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku ze względu na płeć pacjenta.²³

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone, co wpływa na pełną charakterystykę farmakokinetyki w tej grupie wiekowej. Niemniej jednak, przeprowadzono analizy farmakokinetyki oparte na zbiorczych danych uzyskanych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁴

W ramach tych analiz przeprowadzono modelowanie zmiennych kowariancji, by ocenić wpływ wieku oraz rozmiarów ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród badanych czynników, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy był pacjent pediatryczny, tym mniejszy obserwowano pozorny klirens leku. Podobnie, powierzchnia ciała istotnie wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza była powierzchnia ciała, tym mniejszy był pozorny klirens metabolitu.²⁵

Dodatkowo, zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania u pacjentów z guzami litymi i 1 badanie u pacjentów z GIST) wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na klirens pozorny sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²⁶

Na podstawie tych analiz przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę dzieciom i młodzieży o BSA w zakresie 1,10-1,87 m² powinno zapewnić ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit porównywalną do ekspozycji u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng•h/ml).²⁷

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki [MTD] w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano kolejno do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę), w oparciu o indywidualne parametry bezpieczeństwa i tolerancji u poszczególnych pacjentów.²⁸

Dane z literatury wskazują, że u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana do 40,4 mg/m² pc., przy zachowaniu ograniczenia dawki całkowitej do 50 mg na dobę.²⁹